НОВОЕ ЧЕТВЕРТОЕ ПОКОЛЕНИЕ РЕТИНОИДОВ УЖЕ В СТРОЮ
17.10.2019
Ретиноиды — это группа веществ, к которой относятся витамин А (ретинол) и химически родственные ему соединения естественного или искусственного происхождения, обладающие схожим влиянием на клетки за счет действия на рецепторы ретиноевой кислоты (РК). Сегодня доказано, что витамин А участвует в регуляции и пролиферации многих типов клеток с момента эмбриональной закладки и в течение всей жизни человека. И эти клетки очень чувствительны к концентрации ретинола, и любое, даже незначительное отклонение от нормы сказывается на их жизнедеятельности.
Механизм клеточной регуляции метаболизма ретиноидов — это сложная, но прекрасно отлаженная система. Она включает в себя множество ферментов и связывающих белков, которые обеспечивают захват, метаболизм, депонирование и транспорт ретиноидов внутри клетки. Проникнув через плазматическую мембрану, ретиноиды метаболизируются до активных производных и связываются со специальными белками. В таком виде они доставляются в ядро, где распознаются ретиноевыми рецепторами.
Таких рецепторов существует несколько типов: RAR и RXR (retinoic acid receptors и retinoic X receptors соответственно), каждый из которых имеет 3 подгруппы: α, β и γ. RAR-γ экспрессируются преимущественно в эпидермальных клетках, RAR-β в дермальных фибробластах, а RAR-α в эмбриональных клетках кожи.
Активированный рецептор, в свою очередь, связывается с короткой последовательностью ДНК в непосредственной близости от промотора генов, играющих важную роль в пролиферации и дифференцировке клеток. Такое связывание влияет на экспрессию генов — чаще всего приводя к активации, но в некоторых случаях — к подавлению его экспрессии. Наличие ядерных рецепторов и сходство в молекулярных механизмах активации дает ученым основание ставить ретинол в один ряд со стероидными и тиреоидными гормонами, поскольку их действие также опосредовано через ядерные рецепторы.
Различные виды топических ретиноидов демонстрируют селективное связывание с отдельными подгруппами ядерных рецепторов и, следовательно, разные эффекты. Например, агонисты RAR-γ агонисты стимулируют экспрессию генов, вовлеченных в барьерную защиту и гиперпролиферацию эпидермиса, а вот агонисты RAR-α наоборот тормозят работу ретиноид-чувствительных генов.
Использующиеся в настоящее время дерматологами и косметологами ретиноиды являются селективными агонистами RAR-β и RAR-γ. Это ретиноиды первого (ретинол, ретиналь, третиноин, изотретиноин) и третьего поколения (адапален, тазаротен). Ко второму поколению ретиноидов относятся этретинат и ацитретин, однако они в составе косметических средств не используются.
И вот буквально на прошлой неделе одобрение FDA получил первый представитель четвертого поколения ретиноидов — трифаротен, разработка компании Galderma, зарегистрированный под торговым названием AKLIEF. В отличие от предшественников, он связывается только с RAR-γ — наиболее распространенным в коже типе рецепторов к ретиноевой кислоте.
Первые публикации по новому ретиноиду появились в 2018 году в British Journal of Dermatology. Согласно исследованию, трифаротен обладает практически всеми лечебными свойствами классических ретиноидов (противовоспалительными, комедолитическими и депигментирующими), но вызывает меньше таких неприятных побочных эффектов, как раздражение, шелушение и т.д. — именно благодаря селективному связыванию с RAR-γ.
Кроме того, трифаротен обладает интересным метаболизмом — согласно данным производителя, он стабилен в кератиноцитах человека в течение 24 ч, однако практически моментально разрушается гепатоцитами, что ограничивает риски его системных эффектов. Поэтому его можно использовать на больших участках кожи, что является одним из основных преимуществ препарата. Именно борьба с обширными поражениями акне прописана как основное показание к применению препарата — FDA разрешила использование AKLIEF для лечения акне на лице и на теле (грудь, спина и плечи).
Одобрение FDA основано на успешных результатах двух клинических испытаний фазы III, в которых приняло участие 2420 пациентов. Они продемонстрировали, что AKLIEF значительно уменьшает число и выраженность воспалительных элементов акне на лице (через 2 недели( и на спине, плечах и груди (через 4 недели). Среди наиболее частых нежелательных явлений (частота>1%) отмечались раздражение, зуд, а также повышенная чувствительность к солнцу (с вероятностью ожогов) на месте нанесения. Однако в целом число таких явлений было низким по сравнению с предшественниками.
Поэтому трифаротен может быть полезен не только при обширных высыпаниях акне, но и для людей с чувствительной кожей.
Поступление в продажу нового препарата на территории США планируется в ноябре 2019.
Источники:
Марголина А., Эрнандес Е. Новая косметология: Косметические средства. Москва, 2015.
Balak D.M.W. Topical trifarotene: a new retinoid. Br J Dermatol. 2018; 179(2): 231-232.
https://www.galderma.com/news/galderma-receives-fda-approval-akliefr-trifarotene-cream-0005-first-new-retinoid-molecule