ПОЧЕМУ БЕТА-БЛОКАТОРЫ ВЫЗЫВАЮТ ВОСПАЛЕНИЕ В КОЖЕ?
19.11.2019
За последние 50 лет кардиологической клинической практики бета-адреноблокаторы заняли прочные позиции в профилактике осложнений и в фармакотерапии различных кардиоваскулярных патологий. Они имеют разнонаправленное действие и помогают решить сразу множество проблем кардиологических пациентов, таких как повышенное артериальное давление, стенокардия, повышенная частота сердечных сокращений и риск аритмии и пр. Кроме того, эта группа препаратов нашла широкое применение и вне кардиологии, в частности при гипертиреозе, глаукоме, тревожных расстройствах, профилактике мигрени.
К сожалению, бета-блокаторы имеют ряд серьезных побочных эффектов, в числе которых кардиальные, неврологические и прочие, обусловленные непосредственно их механизмом действия — влиянием на бета-адренорецепторы, расположенные в разных тканях, т.е. их действие системное. Известно, что терапия бета-адреноблокаторами может вызывать или обострять существующие воспалительные процессы в коже. Однако механизм возникновения таких кожных воспалительных реакций и обострения симптомов псориаза на фоне приема бета-блокаторов оставался загадкой вплоть до недавнего времени.
Известно, что в патогенезе неинфекционных хронических аутовоспалительных заболеваний кожи важнейшая роль принадлежит окислительному стрессу и активности Т-хелперов 17-го типа, которая в свою очередь регулируется посредством высвобождения интерлейкина-23 (ИЛ-23) иммунными клетками. Недавнее исследование на мышах позволило установить, что важнейшими регуляторами продукции ИЛ-23 являются клетки Лангерганса.
Все это дало группе немецких ученых основания предположить, что причина возникновения этого побочного эффекта бета-адреноблокаторов заключается именно в их влиянии на выработку ИЛ-23. Для того, чтобы подтвердить свою гипотезу, они провели ряд экспериментов с культурой клеток Лангерганса и несколькими представителями группы бета-адреноблокаторов.
Немецкие ученые решили детально разобраться в воздействии, которое бета-блокаторы оказывают на клетки Лангерганса. Эти клетки являются первой линией защиты на пути антигенов внешней среды и регулируют иммунные процессы в коже и других органах периферической иммунной системы. Важной особенностью этих клеток является их способность захватывать различные антигены из окружающей среды посредством пино- и эндоцитоза с последующим расщеплением этих ангигенов лизосомами.
В ходе исследования к подготовленным культурам клеток, размещенным на культуральных панелях добавляли различные бета-блокаторы (пропранолол, пенбутолол, метопролол, тимолол и практолол) в определенных концентрациях. Через 24 часа воздействия проводился количественный анализ цитокинов, реактивных форм кислорода, измерялся рН, выделялись и анализировались ДНК и РНК.
В результате ученые обнаружили, что легко проникающие сквозь клеточную мембрану в следствие своей липофильности молекулы бета-блокаторов, попадая в лизосомы клеток Лангерганса, оказывались «запертыми» внутри них из-за того, что небольшой отрицательный заряд на поверхности молекул бета-блокаторов в кислой среде лизосомы менялся на положительный, и молекула не могла проникать через мембрану обратно. Это приводило к постепенному накоплению молекул бета-блокаторов внутри лизосом клеток, и, как следствие, к изменению рН среды в лизосоме и последовательному нарушению работы лизосомальных ферментов, работающих только в кислой среде .
Таким образом был сделан вывод о том, что накопление в лизосомах молекул бета-блокаторов нарушает нормальный процесс аутофагии, в результате чего увеличивается экспрессия генов, кодирующих ИЛ-23 с последующим его высвобождением клетками Лангерганса. ИЛ-23 относится к провоспалительным цитокинам и играет ключевую роль в дифференцировке и пролиферации Т-хелперов 17-го типа, которые, как уже упоминалось выше, являются важнейшим фактором в развитии иммунного воспаления.
Помимо того, в ходе исследования было отмечено, что в присутствии пропранолола, нарушающего нормальный процесс аутофагии, значительно повышалась концентрация реактивных форм кислорода в результате несовершенного лизиса дефектных митохондрий. В совокупности эти процессы приводят к активации локального иммунного ответа и вызывают псориазоподобный воспалительный процесс в коже.
Это важнейшее исследование не только проливает свет на патогенез неинфекционного кожного воспаления при приеме бета-блокаторов, но и позволяет предположить наличие аналогичного действия и у других лизосомотропных (липофильных и обладающих основными свойствами) лекарственных веществ. Кроме того, понимание механизма развития кожных побочных реакций может позволить избежать или свести к минимуму их возникновение путем применения менее липофильных представителей группы бета-блокаторов.
Также раскрытый механизм возникновения неинфекционных воспалений кожи дает основания предполагать, что лизосомотропные агенты могут играть важную роль в развитии других аутоиммунных патологий, таких как болезнь Крона, язвенный колит, болезнь Бехчета и др.
Источники
- Müller G., Lübow Ch., Weindl G. Lysosomotropic beta blockers induce oxidative stress and IL23A production in Langerhans cells. Autophagy 2019 Nov 7:1-16
- Said A., Bock S., Lajqi T., Müller G., Weindl G. Chloroquine promotes IL-17 production by CD4+ T cells via p38-dependent IL-23 release by monocyte-derived Langerhans-like cells. J Immunol 2014; 193: 6135-43
- Pedal de Castro C., Jones S.A., Ni Cheallaigh C., Hearnden C.A., Williams L., Winter J., et al. Autophagy regulates IL-23 secretion and innate T cell responses through effects on IL-1 secrection. J Immunol 2012; 189: 4144-53.