ЗАЖИВЛЕНИЕ КОЖИ БЕЗ РУБЦОВ СТАНЕТ ВОЗМОЖНО?
29.04.2021
Кожа представляет собой сложную многослойную структуру, объединяющую различные по своему происхождению и функциям клетки. В силу тесного контакта с окружающей средой коже постоянно приходится испытывать воздействие различных механических, физических, химических и биологических факторов, нередко приводящее к повреждению и образованию раны. Заживление ран является одним из самых сложных процессов в организме человека. Оно включает в себя пространственную и временную синхронизацию различных типов клеток, задействованных в процессах гемостаза, воспаления, роста, реэпителизации и ремоделирования.
Способность кожи к регенерации активно используется в косметологии: контролируемое повреждение, являющееся мощным сигналом для запуска процессов ремоделирования, в том числе неоколлагеногенеза и неоэластогенеза, лежит в основе многих косметологических методов. При неблагоприятных условиях процесс заживления не приводит к восстановлению изначального структурного и функционального состояния кожи — на месте раны формируется рубец. По своей сути рубцы являются таким условным герметиком, позволяющим закрыть рану, которая иначе будет кровить или через которую может проникнуть инфекция, значительно быстрее, чем может вырасти нормальная кожа. И хотя такая заплатка ухудшает исходные функции ткани, эволюционно она позволяла живым существам выжить после ранений, даже с такими ограниченными возможностями. Ведь рубцы — это не только косметическая проблема, ткань рубца не имеет волосяных фолликулов, сальных и потовых желез, она негибкая и менее прочная, чем нормальная кожа. Кроме того, рубцы могут ограничивать способность нашего тела двигаться и адаптироваться к изменению температуры. Поэтому вопрос профилактики и коррекции рубцов — один из важнейших вопросов не только дерматологии, но и медицины в целом. Интересно и то, что у эмбрионов рубцы не формируются — повреждения заживают здоровой кожей.
Ученым из Стэнфордской школы медицины, похоже, удалось совершить революционное открытие, которое может позволить регулировать процесс заживления кожи таким образом, чтобы вместо рубцовой ткани на месте повреждения развивалась здоровая кожа. В новой статье, опубликованной в журнале Science, авторы рассказывают о своем опыте модификации молекулярных сигналов во время заживления раны, что позволило им направить процесс заживления в сторону образования ткани, неотличимой от нормальной кожи.
Авторы статьи занимались вопросом рубцевания более 30 лет и за это время пришли к выводу, что решающую роль в образовании рубцов играет механическое натяжение тканей во время восстановления. На тех же эмбриональных стадиях развития, когда повреждение кожи не приводит к образованию рубцов, кожа плода студенистая и не имеет той «стянутости», которая имеется у зрелых организмов. С другой стороны, авторы также приводят в пример кожу очень пожилых людей с выраженной дряблостью, обусловленной как фото- так и хронологическим старением — рубцы у них тоже минимальные. Исходя из этого ученые предположили, что если снизить силы, действующие на края заживляющего разреза, можно уменьшить образование рубцов. Сделать это они смогли с помощью выключения гена En1, отвечающего за синтез белка engrailed-1, который иногда встречается в фибробластах — основных клетках, ответственных за формирование рубцовой ткани. В обычных En1-положительных фибробластов немного. В серии экспериментов ученые рассмотрели, за счет чего их количество в условиях механического стресса увеличивается. Исследователи взяли клетки мышиных фибробластов, которые не экспрессировали En1, и вырастили их в лаборатории в трех различных средах: внутри мягкого геля, который не создавал механического напряжения в растущих фибробластах, на жесткой пластиковой чаше, создающей таковое напряжение, и в аналогичной чаще, но с добавлением химического вещества на основе дифтерийного токсина, блокирующего передачу сигналов механического напряжения.
В итоге они обнаружили, что фибробласты, растущие в пластиковой чаще, начинали экспрессировать En1, в то время как в клетках, выращенных в геле без натяжения, а также в пластиковой чаще, но с добавлением ингибитора передачи сигналов механической деформации — такого не наблюдалось. Количество таких новообразованных En1-положительных фибробластов достигало примерно 50% от всех рубцовых фибробластов в ране.
Следующий этап исследования проводился на живых мышах — натяжение разрезов кожи во время заживления приводило к формированию более толстого рубца, чем при заживлении в обычных условиях, что подтвердило гипотезу ученых. Однако настоящим открытием стали результаты использования лекарственного вещества под названием вертепорфин — фотосенсибилизирующего агента, одобренного FDA для лечения глазных заболеваний путем блокирования передачи сигналов механического стресса в клетках. После нанесения его на рану в процессе заживления новообразованная ткань представляла собой совершенно нормальную кожу — с волосяными фолликулами, сальными и потовыми железами, имеющую такую же архитектонику дермальных волокон в виде плетеной корзины, а также эластичность и прочность, как и здоровая кожа. Специально созданный алгоритм искусственного интеллекта не смог найти никаких различий между нормальной кожей и кожей, регенерированной с помощью вертепорфина.
Это действительно впечатляющие результаты — открытие, дающее возможность его использовать уже в ближайшем будущем, хотя стоимость препарата и велика. Следующим этапом будет доклиническая работа на других животных. По словам исследователей, если эти результаты будут успешными, может последовать клиническое испытание. Более того, авторы планируют изучить, можно ли будет повлиять на с помощью данного подхода на такие процессы, как фиброз печени, ожоги, спаечная болезнь брюшной полости, склеродермия и рубцы на ткани сердца после инфаркта, поскольку это те проблемы, которые обусловливают не только снижение качества жизни, но и преждевременную смертность многих людей во всем мире.
Источник:
Mascharak S., desJardins-Park H.E., Davitt M.F. et al. Preventing Engrailed-1 activation in fibroblasts yields wound regeneration without scarring. Science 2021 Apr 23; 372(6540): eaba2374.
