ДИАБЕТИЧЕСКИЕ РАНЫ: ГЛАВНЫЙ ВИНОВНИК — СТАРЕЮЩИЕ КЛЕТКИ?
02.05.2019
Клеточное старение — естественный процесс, при котором прекращается пролиферация клеток. Количество стареющих клеток увеличивается во время нормального процесса заживления ран, но, несмотря на это, такие клетки принимают активное участие в восстановлении тканей. Таким образом, в нормальных условиях клеточное старение способствует заживлению. Однако, как показало новое исследование, опубликованное в майском номере Journal of Investigative Dermatology (2019; 139(5): 1171–1181.e6), в случае диабета оно играет отрицательную роль. Хорошая новость в том, эту информацию можно использовать во благо!
Механизмы нарушения заживления диабетических ран активно изучаются в различных исследованиях. Ранее было выяснено, что в диабетических ранах возникает целый комплекс проблем, препятствующих нормальному заживлению тканей: нарушение функции воспалительных клеток и повышенная продукция факторов воспаления, снижение секреции эндотелиального оксида азота, повышение уровня активных форм кислорода и провоспалительных цитокинов, дефекты ангиогенеза, ухудшение восстановления эпителия, а также нарушение функции фибробластов со снижением секреции коллагена и эластина. Таким образом, при существовании большого количества причин, по которым рана не заживает естественным путем, сложно найти отдельный рычаг воздействия, который приведет к решению этой проблемы. Более того, существующие попытки повлиять только на какое-то одно из известных звеньев патогенеза продемонстрировали лишь незначительный вклад в заживление. Поэтому ученые не прекращают исследования, которые бы помогли найти ту самую «волшебную кнопку». И, согласно последним исследованиям, это — старение клеток в ране.
Авторы указанного исследования обнаружили большое количество стареющих клеток не только в незаживающих ранах старых мышей, но и у мышей с диабетом. При этом, несмотря на присутствие разных видов стареющих клеток в ранах последних, преобладающими среди них являлись макрофаги, характеризующиеся так называемым ассоциированным со старением секреторным фенотипом (SASP). Клетки с подобным фенотипом еще называют «клетками-зомби» — это сенесцентные клетки, которые не только не умирают, но и «отравляют» жизнь другим клеткам, продуцируя коктейль провоспалительных веществ. Что касается макрофагов из диабетических ран, то особенно активно они секретировали провоспалительные цитокины, являющиеся лигандами рецепторов CXCR2 и способные переводить фибробласты в сенесцентное состояние.
Как было показано в предыдущих исследованиях, нахождение фибробластов в сенесцентном состоянии напрямую связано с плохим заживлением ран. Кроме того, активацию CXCR2 также связывают с отсроченной реэпитализацией и грануляцией, несостоятельностью неоваскуляризации, а также нарушением миграции клеток в рану.
Доказательством важности вклада сенесцентных макрофагов в замедление заживления ран явилось ускорение этого процесса после блокады рецепторов CXCR2 — использование селективных антагонистов CXCR2 обеспечило более быстрое закрытие диабетической раны как у мышей с диабетом, так и у людей ex vivo.
Таким образом, возможно, что найден «дирижер» хронизации диабетических ран. Если предположить, что в основе механизма замедленного заживления лежит глобальное старение клеток, это может объяснить все то большое количество разнообразных нарушений, наблюдаемых в диабетических ранах. Макрофаги с SASP фенотипом выделяют лиганды CXCR2, воздействуя на фибробласты. Они же, в свою очередь, переходят в профибротический и сенесцентный фенотип, что приводит к нарушению их функций, в частности к прекращению выделения эластина и коллагена.
Это исследование открывает возможности создания реально действующих препаратов, поскольку при использовании селективного антагониста CXCR2 этот процесс можно прекратить, и, тем самым, ускорить заживление диабетической язвы. Еще одним важным моментом является то, что при диабете ускоренное старение клеток было выявлено не только в ранах, но и в эндотелии, где этот процесс может способствовать развитию сосудистой патологии в различных органах. Таким образом, можно сказать, что это исследование открывает новые горизонты не только в лечении диабетических ран, но и в других немаловажных направлениях, связанных со старением клеток, хроническим воспалением и прекращением пролиферации фибробластов.
Подробнее об этом открытии вы сможете почитать в ближайшем номере журнала «Косметика и медицина» №2/2019. Следите за нашими обновлениями!
