Erid: 2RanymfA1Ke

Глазко Ирина Ивановна
К.м.н., доцент кафедры дерматовенерологии и косметологии с курсом клинической
и лабораторной диагностики ИППО ФГБУ ГНЦ ФМБЦ им. А.И. Бурназяна ФМБА России,
зав. отделением эстетической реабилитации ФГБУ ГНЦ ФМБЦ им. А.И. Бурназяна ФМБА России

Цвет кожи оказывает значительное влияние на эстетическое восприятие образа человека. Главная роль в формировании цвета кожи принадлежит меланину — пигменту, синтезируемому клетками базального слоя эпидермиса — меланоцитами — при участии фермента тирозиназы.

Меланогенез представляет собой сложный процесс, в котором задействованы все клетки кожи и множество сигнальных путей. И в этом сложном процессе могут произойти «поломки», приводящие к нарушениям пигментации.

Одной из наиболее частых причин обращения как к врачу-косметологу, так и к врачу-дерматологу служит гиперпигментация — эстетический дефект, при котором цвет кожи становится темнее из-за отложения меланина в эпидермисе или дерме. Это изменение цвета кожи происходит под воздействием многих внутренних и внешних факторов, основные из которых — ультрафиолетовое (УФ) облучение, воспаление и гормональные изменения (табл. 1) [1, 2].

Таблица 1. Наиболее распространенные внутренние и внешние факторы, влияющие на пигментацию

К распространенным формам гиперпигментации, связанным с увеличением количества меланина, относятся пятна цвета «кофе с молоком», простое и солнечное лентиго, веснушки, мелазма, поствоспалительная пигментация, пигментация при кожных заболеваниях.

При выборе терапевтического подхода к коррекции гиперпигментации важно сделать акцент на четыре составляющие:

1. снизить воздействие УФ-излучения — это основной фактор, стимулирующий пигментацию, поэтому на всем пути коррекции пигментного дефекта обязательно использование солнцезащитных препаратов с высокой степенью защиты (SPF > 30);
2. убрать очаг воспаления (в нем вырабатываются главные провокаторы меланогенеза — активные формы кислорода) методом использования антиоксидантных, противовоспалительных и успокаивающих средств;
3. укрепить барьерные структуры рогового слоя, применяя увлажняющие и смягчающие средства;
4. уменьшить содержание меланина в очаге гиперпигментации при помощи топических средств [3].

Традиционные депигментирующие средства обладают рядом весомых недостатков. Большинство представленных на рынке ингибиторов синтеза меланина подавляют тирозиназу — ключевой фермент, участвующий в процессе меланогенеза, что сопряжено с повышенным риском нежелательных явлений [3]. Местные антиоксиданты, такие как витамин С или эллаговая кислота, не влияют на синтез меланина. Их терапевтическое действие заключается в защите от УФ-индуцированного окислительного стресса, который служит триггером для образования быстрого (immediate pigment darkening; IPD) и постоянного (persistent pigment darkening; PPD) пигментационного потемнения [4]. По этой причине их действие скорее носит профилактический характер. Ретиноиды стимулируют обновление эпидермиса и оказывают отшелушивающее действие, но могут вызывать раздражение кожи [5]. Одним из самых эффективных и востребованных средств для коррекции гиперпигментации является гидрохинон. Он уменьшает образование меланосом, но является меланотоксичным. Гидрохинон вызывает некроз меланоцитов и характеризуется повышенным риском канцерогенеза [6]. Арбутин, гликозилированное производное гидрохинона, позиционируется в качестве более безопасной альтернативы, тем не менее не стоит упускать из виду, что арбутин является предшественником гидрохинона [7]. И наконец, использование койевой кислоты в косметических средствах было ограничено из-за ее канцерогенности и нестабильности [8]. Другие ингибиторы тирозиназы действуют в качестве ее субстрата, однако их химическое превращение может привести к образованию цитотоксичных веществ, как в случае с рододендролом [9]. Таким образом, существует потребность в эффективных и безопасных отбеливающих средствах с хорошей переносимостью, которые бы воздействовали на два вышеописанных механизма патогенеза гиперпигментации.

В отличие от традиционных топических средств для коррекции гиперпигментации, Melasyl обладает инновационным принципом действия. Он вступает в реакцию с промежуточными продуктами синтеза меланина — окисленными формами 3,4-дигидроксифенилаланина (DOPA), 5,6-дигидроксииндола (DHI) и 5,6-дигидроксииндол-2-карбоновой кислоты (DHICA), предотвращая их полимеризацию в меланиновые пигменты [10].

Биологические эффекты 2-меркаптоникотиноилглицина

В ходе исследований последних лет in vitro и ex vivo была получена молекула 2-меркаптоникотиноилглицина (2-mercaptonicotinoylglycine; 2-MNG), которая эффективно подавляет выработку меланина, не влияя на жизнеспособность меланоцитов и нормальный рост клеток эпидермиса. Благодаря скринингу более 100 тыс. химических структур коллективу ученых научной лаборатории L’Oréal (Франция, Париж) удалось идентифицировать семейство ньютиопиридинонов в качестве мощных ингибиторов меланогенеза для коррекции гиперпигментации кожи. Используя компьютерное моделирование физико-химических процессов, абсорбции, распределения, метаболизма и параметров токсичности, авторы выделили среди всех исследуемых веществ 2-MNG (Melasyl), демонстрирующий наилучший компромисс между эффективностью, биодоступностью и переносимостью (рис. 1).

Melasyl обладает инновационным механизмом действия. Терапевтической мишенью для 2-MNG служат промежуточные продукты синтеза меланина — окисленные формы 3,4-дигидроксифенилаланина (DOPA), 5,6-дигидроксииндола (DHI) и 5,6-дигидроксииндол-2-карбоновой кислоты (DHICA).

Sextius P. и соавт. провели исследование, в ходе которого предшественники меланина и тирозиназа были инкубированы в присутствии 2-MNG. Авторы заметили, что 2-MNG блокирует их окисленные формы (DOPAQ, DHICAQ, DHIQ) путем образования связи между своей свободной тиоловой группой и их о-хиноновой группой (рис. 2). В результате данной реакции образовывались соединения, называемые соответственно 6-MNG-DOPA, 4-MNG-DHICA и 2-MNG-DHI. Таким образом, конъюгация реактивных промежуточных продуктов синтеза меланина с 2-MNG предотвращает их полимеризацию в эумеланин и феомеланин, что приводит к ингибированию производства обоих типов меланина [11].

Эффективность 2-MNG была подтверждена путем топического применения на пигментированном реконструированном эпидермисе (рис. 3А–В) и эксплантатах кожи человека (рис. 3Ж–И). На 4 образца восстановленного пигментированного эпидермиса человека ежедневно наносили диметилсульфоксид 1/1000 (носитель/контроль), 4-н-бутилрезорцин (4-n-BR) в концентрации 100 мкМ (косметическое средство) и Melasyl (2-MNG) в дозах 100 и 300 мкМ в течение 9 дней. Количественное определение меланина проводили с помощью анализа изображений на срезах кожи после окраски по методу Фонтана-Массон. Результаты подсчета уровня меланинов, которые накапливались во внеклеточном матриксе клеток, обработанных 2-MNG, подтвердили выраженный эффект подавления выработки эумеланина и феомеланина под действием 2-MNG (рис. 3). Присутствие 6-MNG-DOPA и 4-MNG-DHICA во внеклеточной среде в более высоких концентрациях, чем внутри клеток, объясняется тем, что после конъюгации с 2-MNG связанные предшественники меланина были выведены из клетки. Кроме того, присутствие деметилированной формы 6-MNG-DOPA как во внутриклеточной, так и во внеклеточной среде свидетельствует о том, что в случае проникновения связанных предшественников меланина из меланосом в цитозоль меланоцитов они были бы метаболизированы путем детоксикации [12]. В эксплантатах кожи человека ex vivo, обработанных 2-MNG в концентрации 0,1%, наблюдалось снижение содержания меланина на 16% по сравнению с контролем.

Важно также отметить отсутствие зафиксированных цитотоксических эффектов 2-MNG на меланоциты как в исследовании на модели пигментированного реконструированного эпидермиса, так и в исследовании на эксплантатах кожи человека.

Промежуточные продукты синтеза меланина DHI и DHICA также участвуют в IPD и PPD кожи: связываясь с DHI и DHICA, 2-MNG способен предотвратить ранние реакции формирования гиперпигментации, вызванные УФ-излучением [13].

Melasyl: клинические исследования анти- и депигментирующих эффектов

Клиническая эффективность 2-MNG была подтверждена в двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследованиях последних лет [10, 13].

De Dormael R. и соавт. оценили эффективность топического нанесения 2-MNG на кожу с высоким содержанием меланина. В исследовании приняли участие 35 пациентов в возрасте 18–50 лет с фототипами кожи III–V.

На спинах участников были промаркированы 6 зон (5 × 6 см, 30 см²) по обе стороны позвоночника для нанесения топических средств:

• 2-MNG 0,5%;
• 2-MNG 1%;
• 2-MNG 0,5% в сочетании с β-липогидроксикислотой 0,3% (LHA, производное салициловой кислоты, эксфолиант) и мексорилом SX 1,5% (MSX, поглощает УФ-А);
• 4-n-BR (2,5%);
• плацебо для 2-MNG;
• плацебо для 4-n-BR.

Зоны нанесения были распределены случайным образом в соответствии с заранее установленной рандомизацией. Топические средства наносились 5 дней в неделю в течение 7 нед в дозе 4 мг/см². С помощью симулятора инсоляции было проведено 8 УФ-облучений (УФ-В начиная с 310 нм, весь спектр УФ-А, видимый свет до 460 нм). Область спины облучали с 8-го по 11-й день 0,5 индивидуальной минимальной эритемной дозой (МЭДи), предварительно определенной в течение первой недели. Подобранная доза излучения не оказывала раздражающего эффекта и была достаточной для формирования гиперпигментации. Подобная схема инсоляции позволяет вызвать быстрое потемнение, которое начинает формироваться через 24 ч после первого воздействия (8-й день) и становится интенсивнее после каждого нового воздействия до 12-го дня.

Три топических средства, содержащие 2-MNG, продемонстрировали значительную эффективность по сравнению с 4-n-BR на обоих этапах исследования, существенно снизив уровень пигментации (рис. 4). Разницы в выраженности эффекта между 0,5 и 1% концентрациями 2-MNG не наблюдалось. Наиболее выраженный эффект был характерен для топического средства, содержащего 0,5% 2-MNG в сочетании с LHA и MSX.

Muller B. и соавт. осуществили сетевой метаанализ для определения эффективности 2-MNG 0,5% в рамках профилактики и коррекции гиперпигментации, вызванной УФ-излучением дневного света, наряду с 13 другими эталонными молекулами [13]. Было проведено 14 исследований, в каждом из которых приняли участие 15–30 женщин с фототипом кожи III в Шанхае (Китай) и Париже (Франция). Препараты наносились на мини-зоны на спине по рандомизированному и слепому протоколу 5 дней в неделю в течение 6 нед в дозе 4 мг/см². В течение 2-й нед участники подвергались воздействию МЭД УФ-излучения на протяжении 4 дней подряд для одинаковой индукции пигментации кожи независимо от популяции. Оценки проводились инструментально с помощью Chromameter^®. В качестве положительного контроля использовалась аскорбиновая кислота 7%. Затем был проведен Байесовский сетевой метаанализ, который позволил сопоставить кинетику действия 2-MNG 0,5% с 13 эталонными молекулами (глутатион 2%, койевая кислота 1%, гидрохинон 4%, аскорбил глюкозид 2%, ниацинамид 4% и т.д.).

Согласно результатам исследования, 2-MNG обладал наиболее выраженным анти- и депигментирующим действием. 2-MNG продемонстрировал выраженную способность ингибировать очаговое повышение содержания меланина за счет активации меланогенеза (рис. 5). Таким образом, 2-MNG характеризовался наибольшей эффективностью, более быстрым началом и продолжительностью действия.

Сыворотка Mela B3 — комплексное средство для профилактики и коррекции гиперпигментации с содержанием в составе инновационного компонента Melasyl

Melasyl является ключевым компонентом гаммы средств Mela B3 (Дерматологическая лаборатория La Roche-Posay, Франция), направленной на профилактику и коррекцию признаков гиперпигментации. Ключевым продуктом данной гаммы является сыворотка Mela B3.

Помимо инновационного компонента Melasyl, сыворотка содержит ряд активных веществ, дополняющих его анти- и депигментирующее действие, а также придающих средству увлажняющие, смягчающие и антивозрастные свойства (табл. 2).

Таблица 2. Характеристика ключевых активных компонентов сыворотки Mela B3 (La Roche-Posay, Франция)*

* Характеристика и результаты лабораторных и клинических исследований Melasyl приведены в предыдущих разделах.

Клинические исследования эффективности сыворотки MELA B3 

Результаты клинических исследований эффективности сыворотки Mela B3 приведены в табл. 3.

Таблица 3. Клинический опыт применения сыворотки Mela B3 для коррекции гиперпигментации и признаков фотостарения

Согласно исследованиям безопасности, сыворотка Mela B3 обладает высокой переносимостью, подходит для пациентов с чувствительной кожей и не является комедогенной. Средство быстро впитывается, не оставляет жирной пленки и чувства липкости и может быть использовано в качестве основы под макияж. Для усиления депигментирующего действия рекомендуется применять сыворотку Mela B3 в комплексе с очищающем средством Mela B3 очищающий гель-пилинг и средством основного ухода Mela B3 крем-уход с SPF 30.

Заключение

Очаговая гиперпигментация остается сложной терапевтической задачей. Наиболее распространенные депигментирующие средства — ингибиторы тирозиназы — недостаточно эффективны, часто оказывают раздражающий эффект, их применение сопряжено с высоким риском нежелательных явлений. Появление активного компонента с инновационным механизмом действия открывает новые терапевтические возможности: Melasyl не оказывает воздействия на тирозиназу, его терапевтической мишенью являются промежуточные продукты синтеза меланина. Образуя химические связи с предшественниками меланина, Melasyl прерывает индуцированный неблагоприятными факторами процесс меланогенеза.

Melasyl является ключевым компонентом сыворотки Mela B3, разработанной дерматологической лабораторией La Roche-Posay. Сыворотка Mela B3 имеет инновационную формулу, обеспечивающую воздействие на многие аспекты меланогенеза.

Сыворотка Mela B3 обладает высокой переносимостью и безопасностью благодаря инновационному механизму ингибирования меланогенеза и может использоваться для профилактики и коррекции пигментных нарушений.

Литература

1. Syder N.C., Quarshie C., Elbuluk N. Disorders of facial hyperpigmentation. Dermatol Clin 2023; 41(3): 393–405.
2. Yardman-Frank J., Fisher D. Skin pigmentation and its control: from ultraviolet radiation to stem cells. Exp Dermatol 2021; 30(4): 560–571.
3. Эрнандес Е.И., Альбанова В.И., Раханская Е.М. Пигментация в практике косметолога. М.: ООО ИД «Косметика и медицина», 2021.
4. Xing X., Dan Y., Xu Z., Xigan L. Implications of oxidative stress in the pathogenesis and treatment of hyperpigmentation disorders. Oxidative Med Cell Longev 2022; 2022(18): 7881717.
5. Tancrède-Bohin E., Baldeweck T., Brizion S., et al. In vivo multiphoton imaging for non-invasive time course assessment of retinoids effects on human skin. Skin Res Technol 2020; 26(6): 794–803.
6. Jow T., Hantash B.M. Hydroquinone-induced depigmentation: case report and review of the literature. Dermatitis 2014; 25(1): e1–e5.
7. Avonto C., Wang Y.-H., Avula B., et al. Comparative studies on the chemical and enzymatic stability of alpha-and beta-arbutin. Int J Cosmetic Sci 2016; 38(2): 187–219.
8. Fujimoto N., Onodera H., Mitsumori K., et al. Changes in thyroid function during development of thyroid hyperplasia induced by kojic acid in F344 rats. Carcinogenesis 1999; 20(8): 1567–1572.
9. Inoue S., Katayama I., Suzuki T., et al. Rhododendrol-induced leukoderma update II: Pathophysiology, mechanisms, risk evaluation, and possible mechanism-based treatments in comparison with vitiligo. J Dermatol 2021; 48(7): 969–978.
10. de Dormael R., Sextius P., Bourokba N., et al. 2-Mercaptonicotinoyl glycine prevents UV-induced skin darkening and delayed tanning in healthy subjects: A randomized controlled clinical study. J Cosmet Dermatol 2024; 23(5): 1745–1752.
11. Sextius P., Warrick E., Prévot-Guéguiniat A., et al. 2-Mercaptonicotinoyl glycine, a new potent melanogenesis inhibitor, exhibits a unique mode of action while preserving melanocyte integrity. Pigment Cell Melanoma Res 2024; 37(4): 462–479.
12. Zhu B.T. Catechol-O-methyltransferase (COMT)-mediated methylation metabolism of endogenous bioactive catechols and modulation by endobiotics and xenobiotics: Importance in pathophysiology and pathogenesis. Current Drug Metabolism 2002; 3(3): 321–349.
13. Muller B., Flament F., Jouni H., et al. A Bayesian network meta-analysis of 14 molecules inhibiting UV daylight-induced pigmentation. J Eur Acad Dermatol Venereol 2024; 38(8): 1566–1574.
14. Hakozaki T., Minwalla L., Zhuang J., et al. The effect of niacinamide on reducing cutaneous pigmentation and suppression of melanosome transfer. Br J Dermatol 2002; 147(1): 20–31.
15. Navarrete-Solís J., Castanedo-Cázares J.P., Torres-Álvarez B., et al. A double-blind, randomized clinical trial of niacinamide 4% versus hydroquinone 4% in the treatment of melasma. Dermatol Res Pract 2011; 2011: 379173.
16. Shu P., Li M., Zhao N., et al. Efficacy and mechanism of retinyl palmitate against UVB-induced skin photoaging. Front Pharmacol 2023; 14: 1278838.
17. Caruso G. Unveiling the hidden therapeutic potential of carnosine, a molecule with a multimodal mechanism of action: a position paper. Molecules 2022; 27(10): 3303.
18. Boldyrev A.A., Gallant S.C., Sukhich G.T. Carnosine, the protective, anti-aging peptide. Biosci Rep 1999; 19(6): 581–587.
19. De Tollenaere M., Meunier M., Lapierre L., et al. High molecular weight hyaluronic acid vectorised with clay provides long-term hydration and reduces skin brightness. Skin Res Technol 2024; 30(4): e13672.
20. Santoprete R., Hourblin V., Foucher A., et al. Reduction of wrinkles: from a computational hypothesis to a clinical, instrumental, and biological proof. Skin Res Technol 2023; 29(3): e13267.
21. Zeichner J.A. The Use of Lipohydroxy Acid in Skin Care and Acne Treatment. J Clin Aesthet Dermatol 2016; 9(11): 40–43.

Реклама. ООО «Лореаль»