Акопян Инесса Хачатуровна
Врач дерматовенеролог, косметолог, научный эксперт марки La Roche-Posay, г. Москва

Кожа — самый большой орган человеческого тела и его основная поверхность, ответственная за взаимодействие с окружающей средой и защиту от внешних деструктивных факторов. В то же самое время кожа служит местом обитания множества микроорганизмов — бактерий, грибов, вирусов и клещей, которые присутствуют не только на поверхности, но и в более глубоких слоях эпидермиса и дермы (рис. 1) [1].

Совокупность микроорганизмов, населяющих тело, обозначается термином «микробиом». Микробный состав различных ниш организма человека оказывает существенное влияние на нормальное выполнение присущих им физиологических функций [2]. Взаимодействуя с клетками эпидермиса и дермы, микробиом кожи оказывает благоприятное модулирующее влияние на иммунный ответ, препятствует колонизации и инфицированию кожи оппортунистическими или патогенными микроорганизмами, а также способствует поддержанию целостности эпидермального барьера и регенерации в случае повреждения [2].

Площадь поверхности кожи человека составляет около 1,8 м². Вместе с волосяными фолликулами, сальными железами и другими придатками кожа служит средой обитания для > 10¹⁰ микроорганизмов, при этом на 1 см² кожи приходится около 1 млн микроорганизмов [3].

Фактически микробиом кожи включает две группы микроорганизмов — резидентную и транзиторную. Первая группа представляет собой основную населяющую кожу популяцию микроорганизмов, способствующих поддержанию здоровья кожи. Транзиторная микрофлора, как следует из названия, не обитает на коже постоянно, а остается на ней лишь короткое время.

В нормальных условиях представители микробиома не патогенны. Однако действие экзогенных и эндогенных факторов может привести к нарушению состава и численности микробиома, а также наделить его патогенными свойствами, способствуя развитию хронических дерматозов, таких как акне (рис. 2) [1].

Изменение микробиома кожи и его микросреды обитания при акне 

Acne vulgaris — это хроническое воспалительное заболевание кожи, встречающееся у 44–95% пациентов подросткового и юношеского возраста, однако в последнее время наблюдается тенденция к повышению заболеваемости акне среди взрослых, особенно женщин [4].

Состояние обычно возникает в начале полового созревания из-за повышенной продукции андрогенов надпочечниками и половыми железами и/или повышенной чувствительности андрогенных рецепторов. В патогенезе акне можно выделить несколько ключевых механизмов: повышение секреции себума в ответ на повышение уровня андрогенов, гиперкератинизацию волосяного фолликула, изменение состава микробиома и воспаление [5].

Для этого хронического дерматоза характерно развитие воспалительных (папулы, пустулы, узлы, кисты) и невоспалительных (закрытые и открытые комедоны) элементов сыпи. Высыпания чаще возникают на лице, однако также могут встречаться и в других анатомических зонах с обильной секрецией себума — на туловище и проксимальных отделах верхних конечностей.

Результаты недавних исследований свидетельствуют о том, что в развитии acne vulgaris важную роль играют динамические изменения во взаимодействии между богатой сальными железами кожей, с одной стороны, и составом микробиома — с другой [6].

В период полового созревания под воздействием повышенного уровня андрогенов происходит активная пролиферация сальных желез и чрезмерная выработка ими себума. В результате формируется богатая липидами среда и, следовательно, наблюдается количественное и качественное изменение микробиома в этой области [7, 8]. Развитие технологии секвенирования выявило критическую роль жесткого равновесия между представителями микробиома — и особенно между филотипами Cutibacterium acnes (C. acnes) — в возникновении акне (рис. 3) [4].

C. acnes — самый многочисленный вид бактерий, обитающий на богатых себумом участках кожи человека. C. acnesиграют важную роль в гомеостазе кожи [8]. Они метаболизируют жирные кислоты и способствуют поддержанию кислого рН поверхности кожи. C. acnes также синтезируют бактерициды, предотвращающие рост дрожжевых и плесневых грибков, а также некоторых грамотрицательных патогенных микроорганизмов. Численность данного штамма микроорганизмов у пациентов с акне не больше, чем у здоровых людей. Однако при изменениях микросреды начинают доминировать определенные филотипы C. acnes, вносящие свой вклад в патогенез акне [9].

C. acnes подразделяются на 6 филотипов: IA1, IA2, IB, IC, II и III. Dagnelie M.A. и соавт. исследовали распространенность разных штаммов C. acnes на лице и спине у пациентов с тяжелой формой акне и у здоровых людей [10]. В группе здоровых участников преобладали филотипы IA1 (39,1%) и II (43,4%), тогда как в группе с акне — IA1 (84,4%), особенно на спине (95,6%). Метод однолокусного типирования последовательности (SLST) показал, что A1 является преобладающим штаммом на спине пациентов с акне по сравнению с бо́льшим разнообразием в здоровой группе. Согласно выводам авторов, тяжесть акне на спине связана с потерей разнообразия филотипов C. acnes и абсолютным доминированием филотипа IA1 (рис. 4) [11].

Гипертрофия и гиперкератинизация волосяного фолликула ведут к его разрыву, C.acnes вступают в контакт с макрофагами, происходит активация рецептора TLR2, в результате которой высвобождаются провоспалительные вещества — интерлейкины (ИЛ) 6 и ИЛ-8 из фолликулярных кератиноцитов, а также ИЛ-8 и ИЛ-12 из макрофагов (рис. 5) [9].

Для нормальных сально-волосяных фолликулов свойственно циклическое развитие, продолжающееся в течение нескольких дней или нескольких недель. Большинство белых комедонов исчезают в течение 12 дней. Извлеченные черные комедоны восполняются в течение 2–6 нед. Большинство видимых комедонов не прогрессируют до воспалительных элементов и в основном проходят через 4 нед [12].

Повреждение фолликула и воспаление, вызванные C. acnes, делают пораженную ткань более восприимчивой к колонизации условно-патогенными бактериями, такими как Staphylococcus aureus.

Изменение микробиома кожи при акне сопровождается нарушением эпидермального барьера [13].

Kurokawa I. и соавт. выявили повышенную экспрессию филаггрина в фолликулярных кератиноцитах у пациентов с акне [14]. Филаггрин представляет собой белок, выполняющий ключевые функции в дифференцировке эпидермиса и способствующий структурной и функциональной целостности рогового слоя. При дифференцировке зернистого слоя филаггрин подвергается процессу деградации, что приводит к образованию натурального увлажняющего фактора (natural moisturizing factor; NMF). Jarrousse V. и соавт. доказали, что в присутствии C. acnes повышается экспрессия филаггрина в культуре кератиноцитов [15]. По всей видимости, это играет определенную роль в развитии фолликулярного гиперкератоза.

При акне наблюдается значительное изменение секреции себума. В большинстве случаев усиление секреции обусловлено гипертрофией сальных желез. Однако не у всех пациентов с акне имеется себорея. Исследования показали, что у пациентов с акне наблюдаются качественные изменения себума с повышением доли сквалена и снижением количества свободных жирных кислот [16]. Увеличение объема секретируемого себума сопровождается снижением содержания в секрете линолевой кислоты, что приводит к относительному дефициту, способствующему комедогенезу [17]. Провоспалительные фракции липидов себума (мононенасыщенные жирные кислоты и липопероксиды) являются дополнительными факторами в патогенезе акне. Эти вещества влияют на пролиферацию и дифференцировку кератиноцитов, способствуя инфундибулярной гиперкератинизации [18]. Yamamoto A. и соавт. сопоставили показатели функционального состояния эпидермального барьера у пациентов с акне и здоровых людей и выявили выраженные нарушения гидратации эпидермиса, обусловленные повышением ТЭПВ [19]. Они также обнаружили снижение уровня сфинголипидов (церамидов и свободного сфингозина), что указывает на дефицит липидов межклеточных мембран. Увеличение ТЭПВ и снижение гидратации рогового слоя напрямую коррелируют с тяжестью заболевания. Авторы пришли к выводу, что для пациентов с акне свойственны первичные изменения барьерной функции кожи, вторичное ослабление защитных функций кожи происходит под влиянием проводимой терапии.

Влияние топической и системной терапии акне на состояние эпидермального барьера

Системная и топическая терапия акне влияет на состояние эпидермального барьера и состав микробиома, вызывая изменения проницаемости и защитных функций кожи. Это может привести к повышению ТЭПВ и во многих случаях — к ксерозу и раздражительному контактному дерматиту.

Топические ретиноиды характеризуются высокой эффективностью и безопасностью, тем не менее в первые дни применения у многих пациентов развивается раздражительный дерматит, который длится около 2–4 нед с последующим улучшением. Если десквамация сохраняется, с уменьшением толщины рогового слоя повышается проницаемость эпидермиса и снижается его барьерная функция [20].

Системное применение изотретиноина часто вызывает ксероз и шелушение. Его действие заметно снижает выработку себума и влечет за собой изменение микробиома кожи с тенденцией к колонизации кожи стафилококком [21].

Использование бензоилпероксида может вызвать раздражение кожи, хотя этот эффект, по-видимому, зависит от различных факторов, включая концентрацию вещества, носитель, кожную адъювантную терапию и одновременное применение других препаратов против акне. Weber S.U. и соавт. зафиксировали увеличение ТЭПВ в 1,8 раза при использовании состава с 10% [22].

Длительная системная антибиотикотерапия приводит к появлению резистентных штаммов C. acnes, а также к повышению частоты фолликулита, вызванного грамотрицательными бактериями, и росту заболеваемости бактериальным фарингитом. Они обусловлены изменениями в составе микробиома кожи и дыхательных путей [23].

Хотя топическая терапия остается основным подходом к лечению акне, она связана с нежелательными явлениями, которые нарушают морфофункциональные свойства рогового слоя. Дополнительное использование мягких очищающих средств и некомедогенных увлажняющих средств снижает риск развития нежелательных явлений и частоту раздражительного контактного дерматита, а также повышает эффективность основного лечения [24].

Согласно результатам исследования Tanghetti E. и соавт., применение увлажняющих средств в сочетании с топическими ретиноидами способствует снижению частоты дерматита без изменения эффективности лечения [25]. Draelos Z.D. и соавт. отметили менее выраженное снижение ТЭПВ в группе пациентов, использующих увлажняющие средства в дополнение к ретиноидам [26].

В идеале очищающие и увлажняющие средства должны быть некомедогенными, нераздражающими и гипоаллергенными. Их химический состав должен соответствовать рН кожи, так как высокий рН приводит к увеличению ТЭПВ, вызывая ксероз. Кроме того, высокий pH может способствовать колонизации кожи патогенной флорой и усугублению акне [27].

Effaclar H ISO-BIOME — поддерживающий уход за кожей в условиях терапии акне

Сопровождающие акне нарушения эпидермального барьера и микробиома кожи усугубляются агрессивным воздействием топических и системных препаратов против акне. Ослабленной коже необходим особый уход, нацеленный на восстановление ее барьерных свойств и гидратации, а также на нормализацию микробиома. С этой целью Дерматологическая лаборатория La Roche-Posay разработала линию средств Effaclar H ISO-BIOME, включающую успокаивающий очищающий крем-гель и восстанавливающий крем (табл. 1).

 Таблица 1. Сопоставление основных ингредиентов средств линии Effaclar H ISO-BIOME

Свойства отдельных ингредиентов линии Effaclar H ISO-BIOME требуют особо внимания.

 Aqua posae filiformis

В основу обоих средств положен Aqua posae filiformis — лизат бактерий Vitreoscilla filiformis (VF), выращенных в термальной воде La Roche-Posay. Внесение в среду обитания VF термальной воды La Roche-Posay значительно усиливает активность микроорганизмов (Super VF). Чтобы предотвратить неконтролируемую бактериальную пролиферацию, Super VFинактивируют путем кипячения и фрагментации.

В отличие от других видов термальной воды, La Roche-Posay содержит селен (0,053 мг/л) и стронций (0,3 мг/л), необходимые для катализации бактериальных ферментов.

Aqua posae filiformis обладает высокой биологической активностью благодаря веществам, содержащимся в лизате Super VF:

• способствует поддержанию клеточного гомеостаза;
• оказывает иммуномодулирующее действие — путем взаимодействия с TLR2 способствует толерантности иммунной системы к бактериям-комменсалам и эффективному иммунному ответу на присутствие патогенных микроорганизмов [28];
• усиливает синтез антимикробных пептидов в коже [29];
• успокаивает нейрогенное воспаление, вызванное субстанцией P [30];
• стимулирует пролиферацию кератиноцитов, увеличивает количество плотных контактов, способствуя прочной когезии клеток, ускоряет обновление рогового слоя [31];
• активирует синтез коллагена I и IV типа (рис. 6) [31].

Комплекс Aqua posae filiformis + манноза формирует благоприятные условия для бактерий-комменсалов.

Ниацинамид

Ниацинамид, также известный как витамин B₃, задействован во многих биологических реакциях. Вещество обладает выраженными иммуномодулирующими противовоспалительными свойствами:

• способствует снижению уровня интерферона гамма, препятствуя тем самым активации макрофагов;
• снижает продукцию провоспалительных медиаторов (ИЛ-6, ИЛ-8 и ИЛ-1).

В ходе исследования Grange P.A. и соавт. отметили ингибирующий эффект ниацинамида на высвобождение провоспалительных цитокинов кератиноцитами в ответ на присутствие C. acnes [32]. Благодаря этому свойству, а также способности ингибировать трансфер меланосом ниацинамид предотвращает развитие поствоспалительной гиперпигментации [33].

Согласно результатам исследования Draelos Z.D. и соавт., ниацинамид снижает уровень продукции себума и нормализует состав секрета [34].

Экстракт семян Bixa orellana

Аннато, или бикса аннатовая (лат. Bixa orellana) — кустарник или небольшое дерево, происходящее из тропических областей американского континента. В традиционной медицине части Bixa orellana используются для приготовления солнцезащитных средств.

Запатентованный водный экстракт растения Bix’Activ^™ воздействует на несколько звеньев патогенеза акне:

• cнижает общее количество себума и размер липидных капель (рис. 7, 8);
• снижает активность липазы C. acnes на 68%;
• замедляет пролиферацию кератиноцитов, препятствуя гиперкератозу.

Согласно исследованию in vivo с участием 35 женщин в возрасте 20–45 лет с липидным индексом ˃ 150 и расширенными порами, нанесение экстракта Bix’Activ^™ 2 р/день на протяжении 8 нед привело к снижению продукции себума и площади расширенных пор (рис. 9). Участницы исследования отметили визуально выраженные улучшения качества кожи в виде уменьшения жирного блеска и размера пор (рис. 10).

Церамид PROCERAD^™

PROCERAD^™ (2-олеамидо-1,3-октадекандиол) представляет собой церамид, состоящий из жирных кислот и сфинганина. Являясь натуральным церамидом, PROCERAD^™ участвует в поддержании эпидермального барьера:

• вместе с холестеролом и триглицеридами входит в состав межклеточных липидных пластов;
• укрепляет эпидермальный барьер за счет задержки воды между липидными бислоями;
• модулирует процессы пролиферации, дифференцировки кератиноцитов, а также противовоспалительную секреторную активность;
• снижает синтез меланина.

Клинический опыт применения линии средств Effaclar H ISO-BIOME

Результаты лабораторных и клинических исследований эффектов линии средств Effaclar H ISO-BIOME приведены в табл. 2. 

Таблица 2. Обзор лабораторных и клинических исследований эффективности средств Effaclar H ISO-BIOME

Согласно результатам рассмотренных исследований, средства линии Effaclar H ISO-BIOME оказывают комплексное воздействие на структурно-функциональные изменения кожи при акне:

• способствуют восстановлению эпидермального барьера;
• повышают увлажненность кожи;
• оказывают противовоспалительное действие;
• способствуют нормализации микробиома кожи;
• снижают выраженность эритемы, сухости и шелушения;
• ослабляют симптомы повышенной чувствительности кожи — чувство жжения, зуда и стянутости.

Заключение

Акне по своей этиологии являются воспалительным и иммуноопосредованным заболеванием, даже если оно находится на субклинической стадии. Активизации и поддержанию этого процесса способствуют многие факторы. Согласно последним данным, для акне характерны стойкие изменения эпидермального барьера, качественного и количественного состава микробиома кожи, усугубляемые также проводимой терапией. Чтобы контролировать высвобождение ряда провоспалительных цитокинов, необходимо поддерживать целостность эпидермального барьера и сбалансированный состав микробиома кожи. Очищение кожи, смягчение и увлажнение должны быть интегрированы в любой протокол терапии акне. Уходовые средства линии Effaclar H ISO-BIOME оказывают комплексное воздействие на патогенез акне, что позволяет рекомендовать их для использования при склонности к акне, а также в дополнение к системной и топической терапии заболевания. 

Статья опубликована в журнале «Косметика и медицина Special Edition 2023» №1/2023

На правах рекламы

Литература

1. Flowers L., Grice E.A. The Skin Microbiota: Balancing Risk and Reward. Cell Host Microbe 2020; 28(2): 190–200.
2. Moskovicz V., Gross A., Mizrahi B. Extrinsic Factors Shaping the Skin Microbiome. Microorganisms 2020; 8(7): 1023.
3. Grice E.A., Segre J.A. Erratum: the skin microbiome. Nat Rev Microbiol 2011; 9(4): 626–626.
4. Zhou L., Liu X., Li X., et al. Epidermal Barrier Integrity is Associated with Both Skin Microbiome Diversity and Composition in Patients with Acne Vulgaris. Clin Cosmet Investig Dermatol 2022; 15: 2065–2075.
5. Bernales Salinas A. Acne vulgaris: role of the immune system. Int J Dermatol 2021; 60(9): 1076–1081.
6. Szegedi A., Dajnoki Z., Bíró T., et al. Acne: transient arrest in the homeostatic host-microbiota dialog? Trends Immunol 2019; 40(10): 873–876.
7. Oh J., Conlan S., Polley E.C., et al. Shifts in human skin and nares microbiota of healthy children and adults. Genome Med 2012; 4(10): 77.
8. Rozas M., Hart de Ruijter A., Fabrega M.J., et al. From Dysbiosis to Healthy Skin: Major Contributions of Cutibacterium acnes to Skin Homeostasis. Microorganisms. 2021; 9(3): 628.
9. Qidwai A., Pandey M., Pathak S., et al. The Emerging Principles for Acne Biogenesis: A Dermatological Problem of Puberty. Human Microbiome Journal 2017; 4(9).
10. Dagnelie M.A., Corvec S., Saint-Jean M., et al. Decrease in Diversity of Propionibacterium acnes Phylotypes in Patients with Severe Acne on the Back. Acta Derm Venereol 2018; 98(2): 262–267.
11. Dréno B., Dagnelie M.A., Khammari A., Corvec S. The Skin Microbiome: A New Actor in Inflammatory Acne. Am J Clin Dermatol 2020; 21(Suppl 1): 18–24.
12. Saurat J.H. Strategic Targets in Acne: The Comedone Switch in Question. Dermatology 2015; 231(2): 105–111.
13. Rocha M.A., Bagatin E. Skin barrier and microbiome in acne. Arch Dermatol Res 2018; 310(3): 181–185.
14. Kurokawa I., Mayer-da-Silva A., Gollnick H., et al. Monoclonal antibody labeling for cytokeratins and filaggrin in the human pilosebaceous unit of normal, seborrhoeic and acne skin. J Invest Dermatol 1998; 91(6): 566–571.
15. Jarrousse V., Castex-Rizzi N., Khammari A., et al. Modulation of integrins and filaggrin expression by Propionibacterium acnes extracts on keratinocytes. Arch Dermatol Res 2007; 299(9): 441–447.
16. Pappas A., Johnsen S., Liu J.C., et al. Sebum analysis of individuals with and without acne. Dermatoendocrinol 2009; 1(3): 157–161.
17. Downing D., Stewart M., Wertz P., Strauss J. Essential fatty acids and acne. J Am Acad Dermatol 1986; 14(2 Pt 1): 221–225.
18. Ottaviani M., Alestas T., Flori E., et al. Peroxidated squalene induces the production of inflammatory mediators in HaCaT keratinocytes: a possible role in acne vulgaris. J Invest Dermatol 2006; 126(11): 2430–2437.
19. Yamamoto A., Takenouchi K., Ito M. Impaired water barrier function in acne vulgaris. Arch Dermatol Res 1995; 287(2): 214–218.
20. Tagami H. Location-related differences in structure and function of the stratum corneum with special emphasis on facial skin. Int J Cosmet Sci 2008; 30(6): 413–434.
21. Del Rosso J.Q. Clinical relevance of skin barrier changes associated with the use of oral isotretinoin: the importance of barrier repair therapy in patient management. J Drugs Dermatol 2013; 12(6): 626–631.
22. Weber S.U., Thiele J.J., Han N., et al. Topical tocotrienol supplementation inhibits lipid peroxidation but fails to mitigate increased transepidermal water loss after benzoyl peroxide treatment of human skin. Free Radic Biol Med 2003; 34(2): 170–176.
23. Farrah G., Tan E. The use of oral antibiotics in treating acne vulgaris: a new approach. Dermatol Ther 2016; 29(5): 377–384.
24. Del Rosso J.Q. Moisturizers: functions, formulation, and clinical applications. In: Cosmeceuticals. Draelos Z.D., ed. Saunders Elsevier, Philadelphia; 2015. pp. 97–102.
25. Tanghetti E., Dhawan S., Green L., et al. Randomized comparison of the safety and efficacy of tazarotene 0.1% cream and adapalene 0.3% gel in the treatment of patients with at least moderate facial acne vulgaris. J Drugs Dermatol 2010; 9(5): 549–58.
26. Draelos Z.D., Ertel K.D., Berge C.E. Facilitating facial retinization through barrier improvement. Cutis 2016; 78(4): 275–281.
27. Decker A., Graber E.M. Over-the-counter acne treatments: a review. J Clin Aesthet Dermatol 2012; 5(5): 32–40.
28. Mahe Y.F., Perez M.-J., Tacheau C., et al. New Vitreoscilla filiformis extract grown on spa water-enriched medium activates endogenous cutaneous antioxidant and antimicrobial defenses through a potential Toll-like receptor 2/protein kinase C, zeta transduction pathway. Clin Cosmet Investig Dermatol 2013; 30(6): 191–196.
29. Mahé Y., Martin R. Use of a lipopolysaccharide fraction of Vitreoscilla filiformis as agent for stimulating the synthesis of antimicrobial peptides on the skin. Patent FR-2914189-A1. Priority Date 2007/03/26. Filing Date 2007/03/26. Publication Date 2008/10/03.
30. Li L., Jun H., Dawei Z., et al. Evaluation of the Efficacy and Skin Tolerance of a Cream Containing 1% Vitreoscilla Filiformis Extract Applied on Chinese Women With Sensitive Skin. Chin J Med Aesthetics Cosmetol 2006; 12: 195–197.
31. Gueniche A., Liboutet M., Cheilian S., et al. Vitreoscilla filiformis Extract for Topical Skin Care: A Review. Front Cell Infect Microbiol 2021; 11: 747663.
32. Grange P.A., Raingeaud J., Calvez V., Dupin N. Nicotinamide inhibits Propionibacterium acnes-induced IL-8 production in keratinocytes through the NF-kappaB and MAPK pathways. J Dermatol Sci 2009; 56(2): 106–112.
33. Hakozaki T., Minwalla L., Zhuang J., et al. The effect of niacinamide on reducing cutaneous pigmentation and suppression of melanosome transfer. Br J Dermatol 2002; 147(1): 20–31.
34. Draelos Z.D., Matsubara A., Smiles K. The effect of 2% niacinamide on facial sebum production. J Cosmet Laser Ther 2006; 8(2): 96–101.