НАЙДЕНА НОВАЯ ПЕРСПЕКТИВНАЯ МИШЕНЬ В ЛЕЧЕНИИ АКНЕ
21.10.2020
Хотя акне является наиболее распространенным воспалительным заболеванием кожи и, казалось бы, все его патогенетические механизмы уже изучены, ученые обнаруживают все новые аспекты данного состояния. В новом исследовании, опубликованном вчера в журнале Nature Communications, выявлен еще один фактор, вносящий вклад в развитие акне, а, значит, выявлена еще одна потенциальная мишень для его терапии.
Как известно, основные события при акне развиваются в пилосебацейном комплексе — структуре, включающей волосяной фолликул и связанную с ним сальную железу. Основной участник здесь — сальная железа, синтезирующая кожное сало в избыточном количестве и с измененным составом, но воронка волосяного фолликула, по которой себум выходит на поверхность кожи, также играет большую роль в развитии заболевания. Однако многочисленные исследования показали, что функции сальной железы выходят за рамки производства кожного сала и включают регуляцию производства местных андрогенов и стероидов, а также синтез антиоксидантов. Кроме того, сальные железы также участвуют в регуляции местного иммунитета путем секреции провоспалительных и противовоспалительных молекул. У пациентов с акне часто наблюдается повышение системной и местной (то есть производимой сальными железами) продукции андрогенов, что приводит к увеличению пролиферации себоцитов. Также наблюдается дополнительный гормональный дисбаланс, такой как более высокий уровень стероидов и IGF1, — эти вещества усиливают производство липидов.
В статье, опубликованной в журнале Nature Communications, ученые показали, что белок GATA6 — фактор транскрипции, который играет важную роль в регуляции клеточной дифференцировки и органогенеза во время развития, также экспрессируется клетками пилосебацейного комплекса. И оказалось, что у пациентов с акне количество GATA6 в пилосебацейном комплексе снижено.
В ходе своей работы ученые изучили образцы кожи человека, 2D и 3D клеточные модели и ex vivo культивированные на органах эксплантаты волосяных фолликулов. Первоначально они исследовали экспрессию GATA6 в биоптатах кожи пяти здоровых людей из контрольной группы и девяти пациентов с акне различной степени тяжести. Экспрессия GATA6 была снижена в стенках комедонов на ранних стадиях заболевания и полностью отсутствовала на поздних. При этом снижение экспрессии GATA6 происходило независимо от уровня воспаления, что свидетельствует о том, что данное явление не было следствием усиления воспаления при тяжелых формах акне.
Дальнейшие эксперименты на культурах клеток и эксплантатах показали, что при сверхэкспрессии в иммортализованных себоцитах человека GATA6 запускает программу дифференцировки зоны стыка волосяного фолликула и сальной железы, а также дифференцировку самих сальных желез, ограничивая при этом производство липидов и пролиферацию клеток. Таким образом выяснилось, что во взрослом возрасте GATA6 контролирует пролиферацию и дифференцировку кератиноцитов как волосяного фолликула, так и сальной железы, а также процессы себопродукции, что предотвращает гиперкератинизацию и себорею. И значительную роль здесь играет GATA6-опосредованная активация TGFβ.
Кроме того, ученые обнаружили, что GATA6 модулирует спектр иммунологических агентов себоцитов, в частности, за счет активации противовоспалительных иммуноглобулинов PD-L1 и интерлейкина 10 и уменьшения экспрессии провоспалительных ИЛ-8 и ИЛ-17 — ключевых медиаторов обостренного иммунного ответа при акне.
Также очень интересной находкой стало то, что экспрессию GATA6 увеличивали ретиноиды — одни из самых распространенных для лечения акне соединений. При этом ученые выяснили, что, по крайней мере частично, эффекты ретиноевой кислоты на пролиферацию, дифференцировку и продукцию липидов себоцитами опосредуются через повышение экспрессии GATA6.
Авторы считают, что их работа может стать толчком для разработки других способов повышения экспрессии GATA6 у пациентов с акне, что поможет снизить использование ретиноидов и, следовательно, риски, связанные с их применением.
Источник:
Oulès B., Philippeos C., Segal J. et al. Contribution of GATA6 to homeostasis of the human upper pilosebaceous unit and acne pathogenesis. Nat Commun 2020 Oct 20.
