Голдобина Майя Валерьевна

Врач-дерматолог, косметолог член EADV, IDS

Витамин А широко используется в косметической и фармацевтической промышленности для производства топических средств, предназначенных для ухода и лечения кожи с повышенной себосекрецией и признаками старения. Эти столь разные состояния отличаются клинической картиной и патогенезом, но в обоих случаях витамин А очень полезен [1].

Эра витамина А в дерматологии связана с именем Альберта Клигмана. В 1969 г. он представил положительные результаты применения третиноина (полностью — транс-ретиноевая кислота) в лечении акне. Дальнейшие исследования привели к появлению в 1971 г. первого коммерческого препарата для лечения акне c третиноином (0,1%) — Retin-A, который до сих пор присутствует на рынке лекарственных средств.

В случае акне клинический эффект витамина А связан в первую очередь с его способностью подавлять секреторную активность сальных желез — ведь именно они создают благоприятный фон для роста патогенной микрофлоры (прежде всего Cutibacterium acne, а также стафилококков и стрептококков), что лежит в основе этого хронического воспалительного дерматоза.

Среди дерматологических эффектов витамина А обнаружились и другие, в частности истончение рогового слоя и осветление общего тона. Они могут быть использованы для коррекции таких признаков старения кожи, как огрубение и кератоз, поверхностные морщины, неравномерная пигментация. Не случайно третиноин (0,05%) стал активным началом первого топического средства для омоложения кожи Renova, которое вышло на рынок в 1996 г. и даже получило одобрение FDA для сокращения тонких морщин на лице, в том числе «гусиных лапок» возле углов глаз. (Отметим, что за этим средством также стоял Альберт Клигман.)

Однако у высокой эффективности витамина А есть и оборотная сторона. Подавление активности сальных желез допускает применение ретинола на коже с нормальной или повышенной секрецией кожного сала, себодефицит является противопоказанием. Слишком сильное истончение рогового слоя ухудшает его барьерные свойства, и его сопротивляемость к внешним воздействиям резко падает — развивается синдром чувствительной кожи, который включает в себя повышенную раздражимость, склонность к воспалению, неприятные ощущения (вплоть до жжения). Осветление пигментации на большой площади делает кожу более чувствительной к ультрафиолету, что чревато фотодерматозом.

Как не перейти тонкую грань между терапевтической эффективностью и клинической безопасностью? Очевидно, над применением этого высокоактивного вещества нужен жесткий контроль. Помимо правильной оценки показаний и противопоказаний при назначении ретинолсодержащих топических средств, есть ряд приемов, которыми пользуются разработчики и производители, чтобы не только минимизировать риски, но и усилить желаемые эффекты.

О некоторых из этих приемов мы расскажем в данной статье, однако начнем свой рассказ с обсуждения действия витамина А на кожу.

Что стоит за клиническими эффектами витамина А

Большинство наблюдаемых со стороны кожи реакций, связанных с топическим витамином А, обусловлены его прямым влиянием на экспрессию генов, контролирующих клеточное деление [2]. Наиболее чувствительны к уровню витамина А клетки, которые часто делятся. Так, при длительном недостаточном поступлении витамина А (гиповитаминоз) первыми признаками дефицита являются фолликулярный гиперкератоз и общая сухость кожи – это связано с замедлением скорости обновления эпидермиса и рогового слоя. При хроническом гипервитаминозе кожа становится тонкой, сухой и реактивной, наблюдается повышенная ломкость ногтей, воспаляется слизистая оболочка полости рта, возникают язвы. В данной ситуации в эпидермисе идет слишком быстрая смена кератиноцитов, которые не успевают созреть и сформировать правильный роговой слой — он истончается, его барьерные структуры меняются, барьерная функция ухудшается.

И при гипо-, и при гипервитаминозе А количество себума уменьшается. Себоциты, как и базальные кератиноциты, делятся часто. Вновь образовавшаяся клетка синтезирует и накапливает липиды, в какой-то момент ее мембрана разрывается, и все содержимое (липиды, фрагменты органелл и клеточной мембраны) оказывается в полости сальной железы, смешиваясь в единую массу — себум. При гиповитаминозе А деление себоцитов замедляется, соответственно, меньшее количество клеток достигает зрелости, при которой клетка лопается, и общий объем себума падает. При гипервитаминозе А, напротив, число митозов увеличивается, но себоциты не успевают накопить достаточное количество липидов, прежде чем погибнут. Так что и в этом случае производительность сальных желез по выработке себума падает.

Что касается осветления пигментации, то меланоциты слабо реагируют на витамин А, хотя и накапливают его. Ретинол не относится к депигментантам, блокирующим синтез меланина непосредственно в меланоците. Зато он ускоряет отшелушивание кератиноцитов, нагруженных пигментом — это позволяет осветлить общий тон кожи, но не обесцветить пигментные пятна.

Фибробласты и иммунные клетки кожи также не относятся к быстроделящимся незрелым клеткам. Безусловно, витамин А им тоже нужен, но для иных процессов. Возможно, в данном случае имеют место негеномные механизмы действия ретинола на клетки [3]. О них мы знаем гораздо меньше, но достаточно для того, чтобы предположить, что не они определяют ответ кожи на топический витамин А.

Включение витамина А в разных формах в рецептуру

Один из способов контроля, который взяли на вооружение производители, аналогичен тому, что использует наш организм. Дело в том, что витамин А — это не одно конкретное вещество, а несколько веществ, которые в нашем организме последовательно превращаются одно в другое до тех пор, пока не образуется конечная форма — та, которая и обладает биологической активностью [4].

Витамин А, впрочем, как и другие витамины, поступает в наш организм с пищей — растительной (в форме каротиноидов) и животной (в форме ретинола). Биотрансформация каротиноидов начинается уже в кишечнике — в клетках слизистой оболочки кишечника под действием фермента диоксигеназы  b-каротин расщепляется на две молекулы ретиналя (форма альдегида), который потом окисляется до ретинола (форма спирта). Далее ретинол всасывается в кровь и в комплексе со специальными транспортными белками по воротной вене достигает печени, где накапливается в гепатоцитах.

Печень — это основное депо витамина А для животных, из печени он разносится по всем тканям и поступает к каждой живой клетке. Транспортные белки остаются снаружи, а ретинол проникает в клетку и связывается внутриклеточными ретинол-связывающими белками (cellular retinol-binding protein; CRBP). В таком виде он может длительно находиться в цитоплазме, пока клетке не понадобится его активировать. Активация осуществляется с помощью специальных ферментов, обратимо окисляющих спирт (ретинол) до альдегида (ретиналь), а затем необратимо — альдегид до кислоты (транс-ретиноевой или 9-цис-ретиноевой). Ретиноевая кислота (РК) и есть конечный продукт биотрансформации витамина А и его активная форма, обеспечивающая воздействие на клетку.

Как только РК образовалась, процесс становится неуправляемым — кислота быстро проникает в ядро клетки и связывается ядерными рецепторами RAR (для транс-РК) или RXR (для 9-цис-РК). Эти рецепторы контролируют экспрессию многих генов, но прежде всего тех, что участвуют в пролиферации клеток, поэтому основным эффектом РК на клетку будет стимуляция клеточного деления. А раз так, то наиболее чувствительными к РК будут быстро делящиеся клетки — в коже к ним относятся базальные кератиноциты и себоциты. Именно они и являются главными мишенями для топических ретиноидов и именно с ними связаны дерматологические эффекты этих веществ.

Витамин А в любой своей форме — маленькое жирорастворимое вещество, которое после нанесения на кожу легко проходит сквозь липидный барьер и достигает живых клеток эпидермиса. Не менее легко он проникает в протоки сальных желез и попадает к себоцитам. Оказавшиеся на пути клетки захватывают и депонируют витамин А, однако именно базальные кератиноциты и себоциты отреагируют на него наиболее ярко, поскольку эти клетки интенсивно делятся.

К чему приведет стимуляция деления этих клеток, мы обсудили выше. А сейчас подчеркнем, что если клеткам «подать» витамин А в неактивной форме (эфир, спирт, альдегид), они смогут его накапливать и активировать по мере необходимости, самостоятельно регулируя этот процесс. При этом чем дальше предшественник стоит в цепочке биотрансформации от конечной активной формы, тем дольше будет происходить его активация. Однако в случае нанесения на кожу активной формы витамина А (кислота) у клетки не остается выбора — РК не накапливается, а сразу направляется к ядру и связывается с ядерными рецепторами, запуская клеточный ответ. Именно поэтому ретиноевая кислота относится к лекарствам и не может использоваться в косметике, а ее неактивные предшественники имеют допуск к применению в косметических средствах.

Комбинируя несколько неактивных форм витамина А в косметической рецептуре, оказалось возможным повысить общую концентрацию витамина А в клетках кожи и одновременно обеспечить его постепенную внутриклеточную активацию. Такой прием позволяет пролонгировать эффект от применения средств с витамином А и при этом снизить риски нежелательных реакций, связанных со слишком бурным клеточным делением [5].

Сочетание витамина А с другими ингредиентами

Нивелировать нежелательные эффекты топического витамина А, усилить желаемое действие и даже расширить терапевтические возможности готового средства возможно путем включения в рецептуру некоторых веществ — как формирующих основу, так и биологически активных.

Витамин А нерастворим в воде, потому в препарате обязательно должна быть масляная фаза. В данном случае для ее формирования лучше всего подходят силиконы. Эти высокомолекулярные гидрофобные соединения химически и биологически инертны, и в этом их главное преимущество — они стабилизируют даже такие нестойкие вещества, как витамин А. Кроме того, силиконы улучшают распределение косметического средства по поверхности кожи, обеспечивая равномерное проникновение биологически активных веществ. Сами силиконы не проходят через роговой слой и формируют на поверхности кожи газопроницаемую пленку, которая к тому же обладает отличными органолептическими свойствами — она нелипкая и шелковистая на ощупь, что немаловажно для пользователей косметики.

По всем этим параметрам органические липиды проигрывают силиконам, поскольку подвержены окислению, «липнут» к коже и оставляют ощущение тяжести. Однако включение некоторых липидов, таких как сфинголипиды, сквален и липиды неомыляемой фракции растительных масел (стеролы, терпены), в небольших концентрациях (на уровне нескольких процентов) в качестве биологически активных добавок может быть очень полезным и придаст готовому средству дополнительные качества. Например, сфинголипиды и стеролы поддержат липидный барьер, состав и структура которого на фоне длительного применения топических ретиноидов меняются. Нанесенный на кожу сквален поможет восполнить недостаток собственного сквалена вследствие подавления себосекреции. А терпены, которыми в основном богаты эфирные масла, обладают анисептическими свойствами и позволят снизить (но не убрать полностью!) общую концентрацию консервантов.

На современном косметическом рынке встречаются косметические средства с витамином А на полностью масляной основе. Но в этом случае в рецептуру невозможно включить полезные водорастворимые вещества. Поэтому большинство разработчиков стараются комбинировать водную и масляную фазы.

Наличие водной фазы абсолютно необходимо для включения в рецептуру увлажняющих гигроскопичных веществ (свободных аминокислот, глицерина, гиалуроновой кислоты), которые связывают и удерживают воду внутри рогового слоя или на его поверхности. Увлажняющие вещества помогают убрать или существенно уменьшить сухость кожи — один из самых ранних и неприятных симптомов, развивающихся вследствие истончения рогового слоя при длительном применении топического витамина А.

Гиалуроновая кислота может быть не только поверхностным увлажнителем. Как известно, она присутствует в межклеточном пространстве эпидермиса, и кератиноциты независимо от фибробластов осуществляют ее синтез и контролируют деградацию. С возрастом, а также в очень сухой коже баланс гиалуроновой кислоты в эпидермисе нарушается, и это сказывается на миграции кератиноцитов в ходе естественного созревания или же при травме. Низкомолекулярная гиалуроновая кислота может пройти через роговой слой, правда, только в том случае, если в нем есть микротрещины (при сильной сухости они есть) или же царапины. Пройдя под роговой слой, маленькие фрагменты гиалуроновой кислоты будут захвачены кератиноцитами и использованы на синтез собственной высокомолекулярной гиалуроновой кислоты [6]. Это улучшит эпителизацию после физического повреждения, а кроме того, послужит профилактикой возрастных изменений эпидермиса [7].

Для противостояния другому неприятному побочному эффекту топических ретиноидов — повышенной раздражимости — в рецептуры включают антиоксиданты и некоторые другие вещества с противовоспалительным действием, например ниацинамид (витамин В₃). Ниацинамид стремительно набирает популярность и все шире используется в уходе за кожей — как сам по себе, так и в комбинации с другими активными веществами. Исследования выявили широкий спектр биологической активности ниацинамида, но в данном случае нам особо интересна его способность подавлять синтез кератиноцитами некоторых провоспалительных медиаторов, таких как IL-6, IL-8 и простагландин E₂. Повышенный уровень этих медиаторов наблюдается в коже с ослабленным барьером, а также в фотоповрежденной коже, что объясняет склонность кожи в таких состояниях к воспалению. Не менее интересна и способность ниацинамида стимулировать синтез барьерных липидов в гранулярных кератиноцитах — это важно для укрепления и поддержания барьера рогового слоя. Также показано укрепляющее действие ниацинамида на сосудистую стенку, проницаемость которой повышается в воспалительном очаге [8]. А кроме того, способность тормозить перенос меланосом в кератиноциты, что полезно при коррекции пигментации.

Сыворотка Retinol B3 — инновационный продукт бренда La Roche-Posay

Состав и косметическая форма

Разработка и производство топических средств с витамином А — процессы наукоемкие, технически непростые и финансово затратные, поэтому далеко не все косметические бренды имеют в своем портфолио ретинолсодержащие продукты. Тем больше внимания привлекают новинки, особенно от компаний, заслуживших авторитет у дерматологической аудитории.

В этом году бренд La Roche-Posay представил новый продукт — сыворотку Retinol B3. Несмотря на косметический статус, средство создано по фармацевтическим стандартам:

• лаконичный состав и выверенные концентрации каждого ингредиента;
• производство «холодным способом» во избежание температурной инактивации веществ;
• специальная упаковка из стекла, не пропускающего ультрафиолет, с пипеткой-дозатором, обеспечивающей правильную дозировку при использовании и исключающей контакт продукта с кожей;
• обширное исследовательское досье, включающее результаты лабораторных и клинических исследований эффективности и безопасности.

По косметической форме сыворотка Retinol B3 относится к микроэмульсии: масляные капли микронного размера взвешены во внешней водной фазе. Масляную фазу формируют высокомолекулярные силиконы (циклогексасилоксан, диметикон, полисиликон-11), а водная структурирована полимерами (ксантан, полиакрилдиметилтаурат аммония). Полимеры влияют на вязкость продукта, а кроме того, являются дополнительными стабилизаторами микрокапель, предотвращая их слияние друг с другом. Для изготовления микроэмульсии использован всего один эмульгатор (он же в паре с денатурированным этанолом выполняет функцию солюбилизатора) ППГ-6 децилтетрадецет-30, причем его концентрация меньше, чем концентрация эмульгаторов в обычных эмульсиях. С дерматологической точки зрения последнее обстоятельство крайне важное, поскольку эмульгаторы по своей природе относятся к поверхностно-активным веществам, способным встраиваться в липидные пласты рогового слоя и менять их структуру, а этого следует избегать на фоне применения топических ретиноидов.

Микрокапли настолько малы, что практически не замутняют продукт. А пентиленгликоль, которого в составе относительно много, выравнивает показатели преломления фаз, так что сыворотка кажется практически прозрачной.

Витамин А включен в состав сыворотки в двух формах — ретинол (0,1%) и ретинилпальмитат (0,2%). Обе формы одинаково легко проходят через роговой слой и достигают живых клеток. Однако их внутриклеточная биотрансформация идет с разной скоростью, что обеспечивает лучшую переносимость препарата и возможность его применения даже на чувствительной коже без опасения нежелательных реакций (рис. 1).

Помимо ретинолового комплекса, в масляной фазе присутствуют антиоксидант токоферол (витамин Е) и неомыляемая фракция соевого масла (фитостеролы, сквален, лютеин). Данные вещества характеризуются противовоспалительными свойствами и вносят весомый вклад в снижение реактивности кожи. Витамин Е в дополнение к этому защищает ретинол от окисления в самом продукте.

В водной фазе сконцентрированы водорастворимые биоактивные вещества — ниацинамид (2%), гиалуроновая кислота и аминокислота аргинин. О терапевтических свойствах и пользе этих веществ мы писали выше, здесь лишь еще раз подчеркнем, что они включены в состав для нивелирования признаков сухости, нередко возникающих на фоне применения топического витамина А, и поддержания регенераторного потенциала эпидермиса.

Клинические исследования

Для оценки эффективности и безопасности сыворотки Retinol B3 был проведен ряд клинических исследований. В одном из них приняли участие 56 европейских женщин в возрасте от 46 до 65 лет с кожей разного типа и состояния, в том числе чувствительной. В течение 8 нед 1 раз в день (по вечерам) участницы наносили на все лицо тестируемое средство, а утром — солнцезащитное средство с УФ-фильтрами.

Было продемонстрированы достоверное уменьшение глубины тонких морщин (на 19%) и общей площади, занимаемой морщинами (на 14%), более гладкая кожа (уменьшение индекса шероховатости на 25%) и выравнивание тона кожи (на 21%) (рис. 2).

96% участниц отметили комфортные ощущения, связанные с применением продукта, и выразили удовлетворение «самочувствием» кожи после завершения исследования.

Показания и рекомендации по применению

Сыворотка Retinol B3 предназначена для коррекции признаков старения (кератоз, грубая текстура, морщины, неравномерный тон), в том числе преждевременного, вызванного воздействием неблагоприятных внешних (УФ, промышленные загрязнения, сигаретный дым и т.п.) и внутренних (несбалансированное питание, нервное истощение и т.п.) факторов.

Регулярное применение сыворотки помогает нормализовать процесс ороговения, восстановить барьерную функцию рогового слоя и уровень гидратации, уменьшить реактивность. В итоге кожа выглядит более свежей и молодой, она становится более гладкой и мягкой, появляется красивый блеск, уходят субъективные ощущения сухости.

Сыворотку наносят на чистую, подсушенную мягким полотенцем кожу на область лица и шеи на ночь (общее правило для ретинолсодержащих продуктов). Необходимо избегать попадания в глаза и на веки. Для ухода за кожей век предназначен специальный продукт — крем Redermic R Eyes. Утром рекомендуется наносить гиалуроновую сыворотку HYALU B5 — она увлажнит и смягчит кожу. А днем обязательно использование солнцезащитного средства с УФ-фильтрами.

Общими противопоказаниями к применению ретинолсодержащих препаратов являются индивидуальная непереносимость отдельных компонентов в их составе, а также выраженный себодефицит.

Личный опыт

Сыворотка Retnol B3 появилась на российском рынке осенью 2021 года, поэтому пока рано говорить об отдаленных результатах ее применения. Вместе с тем, стоит отметить высокую переносимость продукта даже пациентами с чувствительной кожей. Наш опыт назначения ретинолсодержащих препаратов показывает, что лучший вариант переносимости получается при постепенном назначении средства.
Так, для пациентов с очень реактивной кожей мы рекомендуем следующую схему назначения:

• 1-я неделя использования — 2 раза в неделю на ночь;
• 2-я неделя использования — 3 раза в неделю на ночь;
• 3-я неделя использования — 5 раз в неделю на ночь;
• начиная с 4-й недели и далее в пределах курса — каждый день на ночь.

Благодаря такой аккуратной схеме, пациенты легко переносят новый продукт, и риск нежелательных явлений в виде повышенной сухости и усиления чувствительности оказывается сведенным к минимуму.

Резюме

Прошло уже более полувека с того момента, как Альберт Клигман ввел витамин А в дерматологическую практику. Столько же длится история изучения биологических свойств этого многогранного вещества. Мы уже многое о нем знаем и умеем направлять его «силу» в нужную сторону. И все же надо быть начеку — витамин А слишком активный биологически и «хрупкий» химически, поэтому с ним нужно обращаться с пониманием и осторожностью. Это в равной степени относится и к применению ретинолсодержащих продуктов, и к их производству.

Сыворотка Retinol B3 — один из тех косметических продуктов, который можно привести в качестве примера тщательно проработанной рецептуры, где витамин А находится под жестким контролем. А это значит, что желаемый эффект от применения сыворотки будет обязательно достигнут! Конечно, при условии неукоснительного соблюдения рекомендаций по применению.

Статья опубликована в журнале «Косметика и медицина Special Edition» №4/2021

На правах рекламы

Литература

1. Khalil S., Bardawil T., Stephan C., et al. Retinoids: a journey from the molecular structures and mechanisms of action to clinical uses in dermatology and adverse Dermatolog Treat 2017; 28(8): 684–696.
2. Shao Y., He T., Fisher G.J., et al. Molecular basis of retinol anti-ageing properties in naturally aged humanskinin vivo. Int J Cosmet Sci 2017; 39(1): 56–65. 
3. Bar-El Dadon S., Reifen R. VitaminA and the epigenome. Crit Rev Food Sci Nutr 2017; 57(11): 2404–2411. 
4. Szymański Ł., Skopek R., Palusińska M., et al. Retinoic Acid and Its Derivatives in Cells 2020; 9(12): 2660. 
5. Sorg O., Saurat J.H. Topical retinoids inskin ageing: a focused update with reference to sun-induced epidermal vitamin A deficiency. Dermatology 2014; 228(4): 314–325. 
6. Zhu J., Tang X., Jia Y., et al. Applications and delivery mechanisms ofhyaluronic acid used for topical/transdermal delivery — A review. Int J Pharm 2020; 578: 119127.
7. Juncan A.M., MoisăG., Santini A., et al. Advantages of Hyaluronic Acid and Its Combination with Other Bioactive Ingredients in Cosmeceuticals. Molecules 2021; 26(15): 4429.
8. Boo Y.C. Mechanistic Basis and Clinical Evidence for the Applications of Nicotinamide (Niacinamide) to Control Skin Aging and Pigmentation. Antioxidants (Basel) 2021; 10(8): 1315.