Erid: 2RanynRHitG

Шарова Алиса Александровна
Д.м.н.,врач дерматолог, косметолог, профессор кафедры
дерматовенерологии и косметологии ЦГМА УПДРФ

Хронологическое старение — естественный процесс, проявляющийся визуально в виде усиления сухости, дряблости кожи, появления морщин и пигментных нарушений. Эти внешние признаки являются результатом целого комплекса структурно-функциональных изменений на тканевом и молекулярном уровнях. Возрастное нарушение синтеза липидов приводит к увеличению трансэпидермальной потери воды (ТЭПВ) и дегидратации кожи. Дермо-эпидермальное соединение уплощается, процессы синтеза компонентов межклеточного матрикса замедлены, а имеющиеся соединительнотканные волокна не способны выполнять свои функции из-за структурных нарушений и деформации — дерма становится атрофичной (рис. 1, 2) [1]. Общим результатом является ослабление барьерной функции кожи [2, 3].

Практически всегда естественные возрастные изменения кожи усугубляются действием внешних факторов, в особенности солнечного излучения (рис. 3) [4]. Кожа напоминает мишень, в которую летит рой стрел — внутренних и внешних факторов, испытывающих на прочность ее адаптивные ресурсы и генетически детерминированные особенности старения.

В современном мире здоровье и красота кожи считаются одними из основных маркеров социального благополучия человека, поэтому методы омоложения кожи всегда будут востребованы. Согласно статистическим данным, к 2030 г. расходы на омолаживающие процедуры и топический уход вырастут практически в два раза [3].

Топический уход является основополагающей стратегией сохранения здоровья и омоложения кожи. Он же служит неотъемлемым фоном любого подхода к коррекции возрастных изменений при помощи аппаратных и инъекционных методов.

Список ингредиентов омолаживающих топических средств неуклонно пополняется новыми названиями, и почти каждый из них имеет разную по убедительности и масштабам научную доказательную базу. Однако есть абсолютные фавориты, эффективность которых подтверждена многочисленными независимыми исследованиями и многолетним клиническим опытом применения. И ключевое место среди них занимает ретинол.

Виртуозный дирижер: как ретинол омолаживает кожу на молекулярном и тканевом уровнях

Биологические эффекты ретинола на уровне кожи обусловлены его взаимодействием в качестве лиганда с ядерными рецепторами клеток. Благодаря этому ретинол оказывает модулирующее влияние на клеточную пролиферацию и дифференцировку, функционирование иммунной системы, эмбриональное и постнатальное развитие.

Действие ретинола на клетку может быть не только прямым (через ядерные рецепторы), но и косвенным. Так, ретинол, связываясь с ядерными рецепторами одной клетки, стимулирует выработку биологически активных веществ, которые, попадая в межклеточное пространство, действуют на другие клетки.

Молекулярные эффекты ретиноидов на кожу при длительном топическом применении были оценены Abed K. и соавт. [5]. В выборку были включены 30 женщин в возрасте 50–65 лет с типом кожи III и IV согласно результатам калориметрии (индивидуальный типологический угол от 10° до 41°).

В течение 1 года участницы наносили на заднюю поверхность одного предплечья крем с ретинолом 0,3% (L’Oréal) (n = 15) или крем с полностью транс-ретиноевой кислотой 0,025% (Galderma) (n = 15). На кожу второго предплечья, служившего в качестве контроля, наносилось средство на основе белого парафина (Bayer). Через 3, 6 и 12 мес в зонах топического нанесения ретиноидов и на контрольных участках проводился соскоб липкой лентой. Полученный материал затем использовался для экстракции белков и качественно-количественного анализа протеома. (Протеом — совокупности белков, производимых клетками кожи в течение определенного времени. — Прим. ред.)

Результаты исследования показали, что под воздействием ретиноидов протеом претерпевает значительные изменения: ретинол и ретиноевая кислота оказывали модулирующее влияние на 217 (106 — повышение экспрессии, 111 — снижение экспрессии) и 219 (106 — повышение экспрессии, 113 — снижение экспрессии) белков соответственно.

Основной акцент авторы сделали на расшифровку молекулярных механизмов, обеспечивающих омолаживающий эффект. Поскольку одним из наиболее известных признаков старения является снижение выработки энергии, в ходе исследования были оценены процессы энергообмена [6]. Abed K. и соавт. наблюдали усиление образования энергии за счет активации 5 основных ферментов пути гликолиза — енолазы 1, фосфоглюкомутазы 1, фосфоглицераткиназы 1, пируваткиназы M1/2 и глюкозо-6-фосфат-изомеразы.

Дисбаланс пролиферации/дифференцировки эпидермальных кератиноцитов служит еще одним признаком старения [7]. Авторы выявили два признака активации пролиферации эпидермальных кератиноцитов под воздействием ретиноидов:

• усиление биосинтеза белка за счет активации факторов инициации трансляции (EIF6, EIF2S1, EIF4A1), фактора элонгации трансляции (EEF2) и одной 60S-субъединицы рибосомы (60S кислого рибосомального белка P2);
• повышение уровня CRAPB2 и FABP5 — ретиноидсвязывающих белков, необходимых для доставки ретиноевой кислоты к ядерным рецепторам, что указывает на усиление пролиферации.

Авторы отмечают, что полученные результаты являются первым доказательством влияния ретиноидов на трансляцию белка.

В более раннем исследовании было выявлено положительное влияние ретинола на дифференцировку кератиноцитов. Rosenthal D.S. и соавт. отметили значимые изменения экспрессии кератина, в частности кератинов 1 и 10, которые являются маркерами терминальной дифференцировки [8]. Также после применения ретинола и ретиноевой кислоты было обнаружено повышение активности белков эпидермального дифференцировочного комплекса, включая белки S100 и филаггрин.

Возрастные изменения касаются и гликозаминогликанов (ГАГ), образующих межклеточный матрикс. ГАГ участвуют в обеспечении межклеточной коммуникации и регулируют активность ферментов. С возрастом происходит усиление экспрессии бета-галактозидазы, отщепляющей галактозу от ди- и олигосахаридов [9]. В исследовании Abed K. и соавт. уровни 14 гликозидаз, участвующих в дегликозилировании нескольких типов ГАГ, были значительно понижены после топического нанесения ретинола и ретиноевой кислоты. Это позволяет предположить, что и ретинол, и ретиноевая кислота ингибируют укорочение ГАГ [5].

Длительное применение топических ретиноидов улучшает структурно-функциональное состояние кожи на молекулярном уровне за счет усиления образования энергии, активации синтеза белков и сохранения гликозаминогликанов.

Как меняется кожа на тканевом уровне при долговременном применении ретинола, исследовали Tancrède-Bohin E. и соавт. Ими были оценены морфологические изменения эпидермиса, а также распределение меланина под воздействием ретиноидов [10]. 30 женщин в возрасте 55–65 лет наносили либо ретинол 0,3%, либо ретиноевую кислоту 0,025% на одну дорсальную сторону предплечья в течение 1 года. Интактная кожа второго предплечья служила в качестве контроля.

Многофотонная визуализация in vivo выполнялась каждые 3 мес, через 1 год была взята биопсия. Многофотонные изображения и гистологическое исследование позволили оценить толщину эпидермиса и волнистость дермо-эпидермального соединения. Для расчета общей плотности меланина и его распределения использовались обработанные многофотонные 3D-изображения.

Для участков топического нанесения ретинола было характерно прогрессивное увеличение толщины живых слоев эпидермиса: через 3 мес толщина увеличилась на 11,1 мкм, через 12 мес — на 18,5 мкм по сравнению с исходным показателем (рис. 4). На участках, обработанных ретиноевой кислотой, также было зафиксировано небольшое увеличение средней толщины живых слоев эпидермиса, однако оно не являлось статистически значимым.

Значимые изменения коснулись формы дермо-эпидермального соединения. С возрастом происходит его уплощение. В исследовании топическое применение ретиноидов сопровождалось небольшим увеличением волнистости дермо-эпидермального соединения.

Применение ретиноевой кислоты привело к некоторому снижению содержания меланина в супрабазальных слоях эпидермиса, однако в целом не сопровождалось статистически значимым уменьшением уровня меланина (рис. 5).

Гистологическое исследование подтвердило полученные в ходе многофотонной визуализации результаты в виде увеличения толщины эпидермиса и усиления волнистости дермо-эпидермального соединения (рис. 6). В то же самое время анализ гистологической картины не выявил статистически значимых отличий содержания меланина.

Длительное применение ретинола сопровождается усилением пролиферации кератиноцитов и утолщением кожи за счет живых слоев клеток, усилением волнистости дермо-эпидермального соединения и уменьшением возраст-ассоциированного накопления меланина в супрабазальных слоях эпидермиса.

Результаты рассмотренных выше исследований свидетельствуют о том, что длительное применение ретиноидов улучшает структурно-функциональное состояние кожи на молекулярном уровне за счет усиления образования энергии, активации синтеза белков и сохранения ГАГ. На тканевом уровне в результате применения ретинола отмечалось усиление пролиферации кератиноцитов и утолщение кожи за счет живых слоев эпидермиса, усиление волнистости дермо-эпидермального соединения и уменьшение возраст-ассоциированного накопления меланина в супрабазальных слоях. Наблюдаемые на молекулярном и тканевом уровнях эффекты являются основой целевых клинических эффектов — уплотнения кожи и уменьшения выраженности морщин.

Не только кератиноциты служат клеточной мишенью для ретиноидов. Ретинол является одним из регуляторов деятельности сальных желез и необходим для их нормального функционирования [11]. Все ретиноиды значительно подавляют синтез в себоцитах триглицеридов, жирных эфиров и восков, жирных кислот; в то же время синтез сквалена остается неизменным, а синтез холестерина даже слегка активизируется. За счет подавления синтеза некоторых типов кератина ретиноиды препятствуют гиперкератинизации протоков сальных желез. Совокупно эти эффекты сделали ретинол востребованным ингредиентом лекарственных и уходовых средств при акне.

Ретинол играет важную роль в регуляции иммунного статуса кожи, формировании кожного микробиома и защите кожи от патогенов.

Согласно ряду исследований, ретинол оказывает модулирующее влияние на иммунную систему кожи. Так, ретиноевая кислота угнетает продукцию макрофагами NO и предотвращает последующее накопление нитритов в межклеточной среде, понижает уровень таких провоспалительных цитокинов, как ФНО-α и ИЛ-1β. Эти данные в какой-то степени объясняют противовоспалительное действие транс-ретиноевой кислоты [12], которое, в частности, является одной из предпосылок для использования ретиноидов при лечении хронических дерматозов. В ходе исследований также была выявлена способность ретиноидов повышать экспрессию кератиноцитами кателицидинов — антимикробных белков, убивающих или инактивирующих патогенные микроорганизмы. Таким образом, ретинол играет важную роль в регуляции иммунного статуса кожи, формировании кожного микробиома и защите кожи от патогенов [13].

Данные о влиянии ретиноидов на клетки кожи обобщены в табл. 1.

Таблица 1. Основные клеточные мишени ретинола в коже, отвечающие за клинический результат [11]

На данный момент ретиноиды одобрены к применению при акне, псориазе, кожной Т-клеточной лимфоме и саркоме Капоши, а также для коррекции признаков фотостарения. Они также используются вне зарегистрированных показаний при волосяном кератозе, ихтиозе и гиперпигментации [15].

Клинический опыт применения топических ретиноидов для коррекции признаков фотостарения

Включение ретинола в рецептуру средств против морщин обусловлено его положительным влиянием на структурно-функциональное состояние кожи за счет ряда эффектов — стимуляции пролиферации кератиноцитов и синтеза коллагена, усиления эпидермального барьера, ингибирования разрушения коллагена, уменьшения ТЭПВ и активности металлопротеиназ [14, 16].

Поскольку ретиноиды — это маленькие липофильные молекулы, они легко преодолевают роговой слой. В коже создается градиент концентрации ретиноидов, уменьшающийся по направлению к дерме. В эпидермисе ретиноиды контролируют процессы ороговения и пигментации, а в дермальном слое способствуют восстановлению межклеточного матрикса, постепенно деградирующего в процессе старения или УФ-облучения. Трансфолликулярный путь позволяет получить повышенную концентрацию ретиноидов непосредственно в фолликулах, что особенно ценно при лечении фолликулярных патологий, в том числе акне.

В табл. 2 приводится сравнительный обзор клинических исследований, посвященных применению ретинола с омолаживающей целью.

Таблица 2. Обзор клинических исследований эффективности топического ретинола против возрастных изменений кожи лица

В 4-х из 5-ти приведенных исследований топическое применение ретинола сопровождалось выраженным статистически значимым улучшением состояния кожи.

LIFTACTIV RETINOL SPECIALIST SERUM: коррекция морщин при помощи чистого ретинола

Чистый ретинол послужил ключевым ингредиентом для создания сыворотки LIFTACTIV RETINOL SPECIALIST (VichyLaboratoires, Франция). Основное предназначение сыворотки — коррекция глубоких и поверхностных морщин.

Несмотря на то, что космецевтический рынок наводнен множеством ингредиентов на основе ретинола и его производных, дерматологи рекомендуют чистый ретинол как наиболее изученный и эффективный антивозрастной ингредиент, обеспечивающий оптимальную концентрацию вещества в коже и, как следствие, быстрые выраженные эстетические улучшения.

Поскольку чистый ретинол теряет стабильность под воздействием воздуха и света, при топическом применении его эффективность может снизиться. Эксклюзивная технология L’Oréal, Retinol Guard™ (комплекс Tinogard TT и Natrlquest) обеспечивает защиту чистого ретинола от деградации под действием внешних факторов. Tinogard TT — антиоксидант, является высокоэффективным стабилизатором, предотвращает порчу чувствительных к окислению компонентов. Natrlquest E30 — биоразлагаемый хелатирующий агент, обладающий высокой селективностью в отношении проблемных переходных металлов, таких как медь и железо.

В дополнение к чистому ретинолу антивозрастное действие сыворотки усилено фракциями пробиотиков и биопептидами (табл. 3, рис. 7–10).

Таблица 3. Компоненты сыворотки LIFTACTIV RETINOL SPECIALIST, усиливающие антивозрастной эффект ретинола

Клинические исследования эффективности сыворотки LIFTACTIV RETINOL SPECIALIST

Эффективность коррекции признаков фотостарения при помощи топического ухода LIFTACTIV RETINOL SPECIALIST была подтверждена в ряде исследований (табл. 4).

Таблица 4. Клинические исследования эффективности сыворотки LIFTACTIV RETINOL SPECIALIST

Применение сыворотки LIFTACTIV RETINOL SPECIALIST в рассмотренных выше клинических исследованиях сопровождалось выраженным улучшением качества кожи — повышением упругости и эластичности, уплотнением, выравниванием микрорельефа, уменьшением выраженности морщин и пигментных пятен.

Для усиления антивозрастных эффектов сыворотки LIFTACTIV RETINOL SPECIALIST ее рекомендуется применять в соответствии со следующим протоколом:

• утром — осветляющая сыворотка LIFTACTIV SUPREME PURE VITAMIN C + солнцезащитный флюид CAPITAL SOLEIL;
• вечером — сыворотка LIFTACTIV RETINOL SPECIALIST.

Заключение

Омоложение кожи сопряжено со стимуляцией пролиферации клеток и синтеза компонентов внеклеточного матрикса — гликозаминогликанов, коллагена и эластина. Сигналом для запуска этих процессов зачастую служит контролируемое повреждение при помощи физических факторов, таких как лазерное излучение, радиочастотный ток, ультразвук, или пилинговых агентов. Топический уход при помощи ретинолсодержащих средств является более физиологичным и щадящим терапевтическим подходом к омоложению — обновление и утолщение кожи происходит путем стимуляции пролиферации и дифференцировки клеток за счет активации соответствующих ядерных рецепторов.

Сыворотка LIFTACTIV RETINOL SPECIALIST на основе чистого ретинола может быть рекомендована для ежедневного ухода с целью профилактики и коррекции возрастных изменений кожи.

Литература

1. Lynch B., Pageon H., Le Blay H., et al. A mechanistic view on the aging human skin through ex vivo layer-by-layer analysis of mechanics and microstructure of facial and mammary dermis. Sci Rep 2022; 12(1): 849.
2. Griffiths T.W., Watson R.E.B., Langton A.K. Skin ageing and topical rejuvenation strategies. Br J Dermatol 2023; 189(Suppl 1): i17–i23.
3. Global Facial Rejuvenation Market – Industry Trends and Forecast to 2030. Data Bridge. Jul 2023. https://www.databridgemarketresearch.com/reports/global-facial-rejuvenation-market
4. Yasui T., Yonetsu M., Tanaka R., et al. In vivo observation of age-related structural changes of dermal collagen in human facial skin using collagen-sensitive second harmonic generation microscope equipped with 1250-nm mode-locked Cr:Forsterite laser. J Biomed Opt 2013; 18(3): 31108.
5. Abed K., Foucher A., Bernard D., et al. One-year longitudinal study of the stratum corneum proteome of retinol and all-trans-retinoic acid treated human skin: an orchestrated molecular event. Sci Rep 2023; 13(1): 11196.
6. Lopez-Otin C., Blasco M.A., Partridge L., et al. The hallmarks of aging. Cell 2013; 153(6): 1194–1217.
7. Gilhar A., Ullmann Y., Karry R., et al. Aging of human epidermis: Reversal of aging changes correlates with reversal of keratinocyte fas expression and apoptosis. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2004; 59(5): 411–415.
8. Rosenthal D.S., Griffiths C.E., Yuspa S.H., et al. Acute or chronic topical retinoic acid treatment of human skin in vivo alters the expression of epidermal transglutaminase, loricrin, involucrin, filaggrin, and keratins 6 and 13 but not keratins 1, 10, and 14. J. Invest Dermatol 1992; 98(3): 343–350.
9. Kuehne A., Hildebrand J., Soehle J., et al. An integrative metabolomics and transcriptomics study to identify metabolic alterations in aged skin of humans in vivo. BMC Genomics 2017; 18(1): 169.
10. Tancrède-Bohin E., Baldeweck T., Brizion S., et al. In vivo multiphoton imaging for non-invasive time course assessment of retinoids effects on human skin. Skin Res Technol 2020; 26(6): 794–803.
11. Эрнандес Е.И. Химический пилинг в практике косметолога. М.: Косметика и медицина, 2020.
12. Oliveira L.M., Teixeira F.M.E., Sato M.N. Impact of Retinoic Acid on Immune Cells and Inflammatory Diseases. Mediators Inflamm 2018; 2018: 3067126.
13. Harris T.A., Gattu S., Propheter D.C., et al. Resistin-like molecule α provides Vitamin-A-dependent antimicrobial protection in the skin. Cell Host Microbe 2019; 25(6): 777–788.e8.
14. Zasada M., Budzisz E. Retinoids: active molecules influencing skin structure formation in cosmetic and dermatological treatments. Postepy Dermatol Alergol 2019; 36(4): 392–397.
15. Sami N., de la Feld S. Topical retinoids. In: Comprehensive Dermatologic Drug Therapy. 4th ed. Elsevier Philadelphia, PA; 2021. pp. 528–540.
16. Spierings N.M.K. Evidence for the Efficacy of Over-the-counter Vitamin A Cosmetic Products in the Improvement of Facial Skin Aging: A Systematic Review. J Clin Aesthet Dermatol 2021; 14(9): 33–40.
17. Tucker-Samaras S., Zedayko T., Cole C., et al. A stabilized 0.1% retinol facial moisturizer improves the appearance of photodamaged skin in an eight-week, double-blind, vehicle-controlled study. J Drugs Dermatol 2009; 8(10): 932–936.
18. Kikuchi K., Suetake T., Kumasaka N., et al. Improvement of photoaged facial skin in middle-aged Japanese females by topical retinol (vitamin A alcohol): a vehicle-controlled, double-blind study. J Dermatolog Treat 2009; 20(5): 276–281.
19. Bellemère G., Stamatas G.N., Bruère V., et al. Antiaging action of retinol: from molecular to clinical. Skin Pharmacol Physiol 2009; 22(4): 200–209.
20. Randhawa M., Rossetti D., Leyden J.J. et al. One-year topical stabilized retinol treatment improves photodamaged skin in a double-blind, vehicle-controlled trial. J Drugs Dermatology 2015; 14(3): 271–276.
21. Gold M.H., Kircik L.H., Bucay V.W., et al. Treatment of facial photodamage using a novel retinol formulation. J Drugs Dermatology 2013; 12(5): 533–540.
22. Robinson L.R., Fitzgerald N.C., Doughty D.G., et al. Topical palmitoyl pentapeptide provides improvement in photoaged human facial skin. Int J Cosmet Sci 2005; 27(3): 155–160.
23. Lintner K. Cosmetic or Dermopharmaceutical Use of Peptides for Healing, Hydrating and Improving Skin Appearance during Natural or Induced Ageing (Heliodermia, Pollution). Patent US6620419B1. Publication 2003-09-16. https://patents.google.com/patent/US6620419B1/en
24. Aruan R.R., Hutabarat H., Widodo A.A., et al. Double-blind, Randomized Trial on the Effectiveness of Acetylhexapeptide-3 Cream and Palmitoyl Pentapeptide-4 Cream for Crow’s Feet. J Clin Aesthet Dermatol 2023; 16(2): 37–43.
25. Taniguchi M., Kameda M., Namae T., et al. Identification and characterization of multifunctional cationic peptides derived from peptic hydrolysates of rice bran protein. J Funct Foods 2017; 34: 287–296.
26. Ochiai A., Tanaka S., Tanaka T., Taniguchi M. Rice Bran Protein as a Potent Source of Antimelanogenic Peptides with Tyrosinase Inhibitory Activity. J Nat Prod 2016; 79(10): 2545–2551.
27. Rizzello C.G., Tagliazucchi D., Babini E., et al. Bioactive peptides from vegetable food matrices: Research trends and novel biotechnologies for synthesis and recovery. J Funct Foods 2016; 27: 549–569.

Реклама. ЗАО «Л’Ореаль»